Презентация «Генетика сердечно-сосудистых заболеваний. Семейная гиперхолестеринемия.»

Семейная гиперхолестеринемия-

  аутосомно-доминантное заболевание, вызванное снижением скорости удаления липопротеинов низкой плотности (ЛНП) из кровотока вследствие мутаций в гене специфического рецептора ЛНП, характеризующееся ранним( в молодом возрасте) возникновением и вызывающее преждевременное развитие сердечно-сосудистых патологий.

• У больных СГ наблюдается повышение в крови уровня общего холестерина и холестерина, ассоциированного с ЛНП, развитие атеросклеротической болезни и, как следствие, инфаркта миокарда, также инсульты, перемежающаяся хромота.

Признаки

        Обычно, высокий уровень холестерина, особенно в молодом возрасте, не вызывает никаких симптомов. Холестерин может откладываться в различных частях тела и может быть видимым снаружи, например, в желтоватых пятнах вокруг век (ксантелазма), на внешней границе радужной оболочки глаза (роговичная дуга) и в виде комков в сухожильях рук, локтей, коленей и стоп, особенно ахилловом сухожилии (ксантома сухожилия). 

Причины:

мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором).

Симптомы

• Высокий уровень холестерина в крови пациента  • Холестериновые отложения на коленях, локтях и ягодицах – ксантомы.  • Боль в груди, вызванная сужением коронарных сосудов – стенокардия.  • Инфаркты, которые случаются в относительно раннем возрасте. 

Наследование

• Семейная гиперхолестеринемия – это так называемое аутосомно-доминантное заболевание. В большом количестве случаев дефектный ген наследуется от одного носителя; в редких случаях носителями являются оба родителя. 

  Дефектный ген у одного из родителей

• .   Если один из родителей является носителем одного нормального и одного дефектного гена в паре, то каждый ребенок имеет 50% вероятность наследования одного мутировавшего гена. Риск развития заболеваний коронарных сосудов в раннем возрасте зависит от возраста и пола больного ребенка:  • У 50% мужчин с этим заболеванием болезни коронарных артерий развиваются до того, как они достигают 50-летнего возраста.  • Все 100% мужчин, рожденных от носителя семейной гиперлипидемии, будут страдать коронарными заболевания к 70 годам.  • Примерно у 85% таких мужчин может случиться инфаркт миокарда до достижения ими 60-летнего возраста.  • У 12% женщин, наследовавших эту мутацию, возникнут заболевания коронарных артерий до 50-летнего возраста. Около 74% из них будут страдать коронарными заболеваниями к 70 годам. 

Дефектный ген у обоих родителей. 

  В этом случае прогноз более пессимистичный – каждый четвертый ребенок (25%) наследует сразу два дефектных гена в паре. При этом у ребенка развиваются тяжелые коронарные заболевания в первые десятилетия жизни, даже в детском возрасте. Эта форма семейной гиперхолестеринемии устойчива к лечению. Несмотря на все меры, риск сердечного приступа остается очень высоким. У больных может наблюдаться интенсивное отложение избыточного холестерина под кожей – многочисленные ксантомы на коленях, локтях, ягодицах. 

ЛПНП-рецептор  

Одна аномальная копия (гетерозиготная) СГ вызывает сердечно-сосудистое заболевание в возрасте от 50 лет примерно в 40% случаев. Наличие двух ненормальных копий (гомозиготы) приводит к ускорению появления атеросклероза в детстве включая вызванные им осложнения. Уровень ЛПНП в плазме обратно пропорционален активности ЛПНП-рецептора (ЛПНПР). В гомозиготах деятельность ЛПНПР составляет менее 2%, тогда как гетерозиготы имеют дефективную обработку ЛПНПР в пределах 2-25% в зависимости от характера мутаций. Известно более чем 1000 различных мутаций. 

Мутации ЛПНПР

• Есть пять основных классов СГ согласно ЛПНПР мутаций:  • I класс: ЛПНПР вообще не синтезируется.  • II класс: ЛПНПР не транспортируется правильно с эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для выражения на поверхности клетки;  • III класс: ЛПНПР не связывают, надлежащим образом, ЛПНП на поверхности клетки в связи с дефектом в любом аполипопротеине B100 (R3500Q) или ЛПНП-Р);  • IV класс: ЛПНПР, граничащей с ЛПНП, должным образом, не собирается во впадинах покрытых клатрином для рецепторно-опосредованного эндоцитоза.  • V класс: ЛПНПР не возвращается на поверхность клетки.

Синтез холестерола

Гмг-КоА редуктаза

Структура рецептора ЛНП и его функция

• Рецептор ЛНП человека кодируется геном, находящимся на 19-ой хромосоме. Ген рецептора общей протяженностью 45 т.п.н. состоит из 18 экзонов и 17 интронов. Матричная РНК рецептора длиной 5,3 т.н. помимо кодирующей области  включает большой 3' нетранслируемый участок с Alu-повторами  длиной 2,5 т.н.
• Полипептидная цепь рецептора включает 839 аминокислотных остатков. В составе рецептора имеется 5 структурных доменов, из которых N-концевой участвует в связывании лиганда, а остальные служат для интернализации рецептора и лиганда. 
• Основная функция рецептора ЛНП состоит в доставке холестерина ЛНП в клетки организма путем рецептор-опосредованного эндоцитоза.  

Диагностика

• Диагноз семейной гиперхолестеринемии устанавливается по результатам многих тестов, среди которых:   • Физический осмотр.  • Анализы крови на холестерин.  • Исследование сердца (стресс-тест).  • Генетический анализ для подтверждения. 

Лечение семейной гиперхолестеринемии

• Поскольку это заболевание наследственное, то полного излечения от него нет. Терапия направлена на снижение риска заболеваний коронарных артерий и инфаркта. 

Рекомендации : 

• • Изменение рациона:уменьшить потребление продуктов, которые содержат холестерин и насыщенные жиры. Также полезно есть больше клетчатки – свежие фрукты, овощи.
•   • Растительные стеролы и станолы. Эти вещества по структуре похожи на холестерин, но они не усваиваются клетками организма. Исследования показали, что употребление стеролов и станолов приводит к снижению уровня холестерина в крови. Источниками этих веществ являются кукуруза, рис, орехи, растительные масла. 
• • Упражнения. Регулярные физические упражнения способствуют снижению уровня холестерина, что подтверждается многочисленными исследованиями. 

• Контроль массы тела. Ожирение – это очень существенный фактор риска. Поддержание нормального индекса массы тела (ИМТ) – это одна из основных целей терапии. Кроме снижения риска атеросклероза, борьба с ожирением поможет уменьшить вероятность сахарного диабета и других заболеваний. 
• • Отказ от курения. Токсичные компоненты табака инициируют первичное повреждение сосудов, с которых начинается атеросклероз и постепенная закупорка артерий. 
• • Медикаментозная терапия. У весьма небольшого процента больных семейной гиперлипидемией получается снизить свой холестерин без лекарств. В подавляющем большинстве случаев больным нужен постоянный прием специальных препаратов, таких как статины (аторвастатин, симвастатин, ловастатин).
•   • Другие методы лечения: аферез ЛПНП, представляющий собой очищение крови от липопротеинов.