Мультимедийная презентация "Гепатиты"

Гепатиты

Основные этиологические факторы прогрессирующих заболеваний печени…

HВV

HCV

НАЖБП

Геном человека

ЛИПП

Алкоголь

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ГЕПАТИТ

Лекарственные препараты и ЛИПП (1) Tisdale J.E., Miller D.A. Drug-indused diseases. Am Soc. of Helth System Pharm, 2010

Противотуберкулезные средства (изониазид, рифампицин)

Антибиотики из группы тетрациклинов (тетрациклин, доксициклин, хлортетрациклин и др.) , пенициллинов (амоксициллин, бензилпенициллин и др.), макролидов (эритромицин)

Гормональные препараты (оральные контрацептивы, половые гормоны, анаболические стероиды и др.)

Противоязвенные препараты (омепразол и др.)

Нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, диклофенак, напроксен, ибупрофен и др.)

Противоэпилептические, противосудорожные средства (карбамазепин, дифенил и др.)

Сульфаниламиды (сульфадиметоксин, ко-тримоксазол и др.)

Лекарственные препараты и ЛИПП (2) Tisdale J.E., Miller D.A. Drug-indused diseases. Am Soc. of Helth System Pharm, 2010

Статины (ловастатин, провастатин, симвастатин)

Гипотензивные препараты (блокаторы кальциевых канальцев – нифедипин и ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов - эналаприл и др.)

Противоаритмические препараты (амиодарон)

Средства, влияющие на нервную систему: антидепрессанты (амитриптилин), транквилизаторы (диазепам), нейролептики (хлорпромазин)

Диуретики (фуросемид, гидрохлоротиазид и др.)

Противодиабетические препараты

Цитостатики (метотрексат, циклоспорин А, и др.)

Препараты железа

Факторы, которые необходимо учитывать при назначении лекарственных препаратов

• Возраст
• Пол
• Способ введения
• Трофологический статус
• Доза и длительность приема лекарств
• Взаимодействие лекарств и алкоголя
• Индукция и полиморфизм ферментов P 450 (генетич. ф-ы)
• Биотрансформация лекарственного средства в печени
• Беременность
• Фоновые заболевания ( печени, почек, системные )
• Гипоальбуминемия ( повышение в крови концентрации несвязанного препарата )

• Полипрагмазия

Критерий Roussel – Uclaf (RUCAM Roussel Uclaf Causality Assessment Method

Показатели

Баллы

Время начала ЛПП (момент клинической или лабораторной манифестации)

0–2

Длительность ЛИПП

2–3

Факторы риска

Ответ на повторное назначение лекарственного средства (ЛС)

0–2

2–3

Исключение не связанного с ЛС ЛИПП

3–2

Вероятность связи ЛИПП с ЛС

0–2

Применение других препаратов

0–3

8 - высоко вероятная связь, 6-8 – вероятная,

3-5 – возможная, 1-2 - маловероятная

R 2 ВГН – верхняя граница нормы R – ratio = (АЛТ/ВГН) / (ЩФ/ВГН) Teschke R. Ann Hepatol. 2009;8: 184-195. " width="640"

Классификация лекарственно-индуцированных биохимических реакций (CIOMS – Совет международный научно-практических организаций Councils for International Organizations of Medical Sciences )

Гепатоцеллюлярная

АЛТ  3 х ВГН

R ≥ 5

Холестатическая

ЩФ  3 х ВГН

R ≤ 2

Смешанная

АЛТ  3 х ВГН + ЩФ  2 х ВГН

5 R 2

ВГН – верхняя граница нормы

R – ratio = (АЛТ/ВГН) / (ЩФ/ВГН)

Teschke R. Ann Hepatol. 2009;8: 184-195.

АУТОИММУННЫЕ ГЕПАТИТЫ

Классификация аутоиммунного гепатита

• I тип - ассоциирован с антинуклерными (ANA) и антигладкомышечными (к актину - SMA) нередко в сочетании с pANCA. Титр антител не является прогностическим фактором. С активностью коррелирует титр антител к асиалогликопротеино-вому рецептору (ASGP-R). Наиболее частая, классическая форма аутоиммунного гепатита.
• II тип - с антителами к микросомам печени и почек (LKM1 - к цитохрому Р450, реже LKM3 - к УДФ-глюкоронилтрансферазе). II b тип - анти-HCV.
• III тип (?) - антитела к растворимому печеночному антигену (SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (LP). До 74% - маркеры I типа.

Клиническая картина АИГ (1)

• Преобладание женщин 10-30 лет и в постменопаузе
• Яркая клиническая картина (астения, желтуха, лихорадка, артралгии и миалгии, аменорея, угри, гирсутизм, кожные высыпания – геморрагическая сыпь, узловатая эритема, телеангиоэктазии, «печеночные» знаки, гепатоспленомегалия, кушингоидные признаки)
• Лабораторные признаки отражают активность воспаления
• Повышение СОЭ, панцитопения
• Непрерывно прогрессирующее течение
• Около 25% больных не имеют клинических симптомов

Клиническая картина АИГ – ассоциированные заболевания (2) (примерно у 40% больных)

• Артралгии, ревматоидноподобный артрит
• Поражение экзокринных желез (панкреатит, синдром Шегрена)
• Тиреоидит Хашимото, сахарный диабет
• Фиброзирующий альвеолит, плеврит
• Перикардит, миокардит
• Полимиозит, полимиалгии
• Васкулиты
• Гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит
• Демиелинизации, нейропатии, синдром Гийена-Барре
• Идиопатическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия
• Кожные поражения
• Антифосфолипидный синдром

Обычно внепеченочные проявления не доминируют и им предшествуют симптомы гепатита!

1) Повышение прямого билирубина Печеночная недостаточность " width="640"

Клиническая картина АИГ (3)

• Наличие аутоантител в титре 1/160 (взрослые), но могут быть и 1:40-1:80
• Поликлональная гипергаммаглобулинемия, повышение IgG
• Соотношение АЛТ/ЩФ (в превышении верхней границы нормы) более 3
• Повышение АЛТ и АСТ более 5 норм (АЛТ/АСТ 1)
• Повышение прямого билирубина
• Печеночная недостаточность

Клиническая картина АИГ (4)

• Неспецифические серологические реакции (LE – клетки, АНФ, РФ, альфа-фетопротеин)
• Отсутствие маркеров других заболеваний печени
• Отсутствие антимитохондриальных антител (АМА)
• Гистологическая картина (не специфична)
• Обнаружение HLA-B8 DR3 и DR4
• Ответ на терапию глюкокортикоидами

Неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБП: эпидемиологические данные

1 . Vernon G. et. Al. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: 274-285.

2. Drapkina O. et al. International liver congress 2010; Abstract book: P. 138.

3. Yasui K. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9: 428-433.

4. Dam-Larsen S. et al. Scand J Gastroenterol. 2009;44(10):1236-43

Клинические проявления НАСГ

Метаболический синдром – комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного, липидного, жирового обмена и механизмов регуляции артериального давления и функции эндотелия

Абдоминальное ожирение

Атерогенная дислипидемия

Инсулинорезистентность

Метаболический синдром

Артериальная гипертензия

Сахарный диабет 2 типа

Нарушение системы гемостаза

Хроническое субклиническое воспаление

Нарушения пуринового обмена

Синдром ночного апноэ

Синдром поликистозных яичников

Неалкогольная жировая болезнь печени

Основные компоненты метаболического синдрома и их оценка

Инсулин

Инсулинорезис- тентность

Глюкоза

ИМТ

Ожирение

ОТ

ОТ/ОБ

Липиды

Триглицериды

Холестерин ЛПВП

АГ

Систолическое АД

Диастолическое АД

Основные принципы и методы диагностики НАСГ

Стратегия лечения НАЖБП

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

ДИСЛИПИДЕМИЯ

Статины

Омега 3ЖК

Изменение образа жизни

Метфорин

СТЕАТОЗ

ВОСПАЛЕНИЕ

СТЕАТОЗ

Пентоксифиллин

Метформин

Пробиотики

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Гепатопротектры

Вит Е

НАСГ

АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

Оценка различных токсических уровней потребления алкоголя у взрослых

Алкогольная болезнь печени

Уровень ежедневного употребления алкоголя

Характер алкогольной болезни

Преимущественно рискованный

Жировая дистрофия печени

Преимущественно опасный

Стеатогепатит

Преимущественно

Пенкивно1, Пенквино2.

Цирроз печени

Уровень потребления алкоголя

Ежедневные дозы, г

Рискованный

Мужчины

30,5-60

Опасный

Женщины

20-40

60-80

Циррогенный:

- Пенквино 1*

- Пенквино 2*

80-160

160 и более

40-60

60-110

более 110

Пенквино1* - при употреблении этанола

цирроз развивается у 7-10% больных;

Пенквино2* - при употреблении этанола

цирроз развивается у 10-18% больных

Морфология алкогольной печени

• Жировая печень - обратимая стадия у 60-75% больных

хроническим алкоголизмом

• Алкогольный гепатит - переходная стадия в развитии ЦП,

возможно обратное развитие с остаточным фиброзом.

ОСТРЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

• Алкогольный фиброз - центролобулярный (перивенулярный) фиброз

вследствие активируемого этанолом фиброгенеза

• Алкогольный цирроз печени - мелкоузловой на ранних стадиях,

необратимая стадия

• Гепатоцеллюлярная карцинома - частое сочетание алкогольной

болезни печени с HBV- и HCV- инфекцией

МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Поражение ЦНС

Миопатический синдром

Поражение сердца (кардиомиопатия, аритмии)

Поражение печени (гепатит, фиброз, цирроз)

Панкреатит

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕТАБОЛИТОВ ЭТАНОЛА

АЛКОГОЛЬ

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Гиперурикемия

Нарушения углеводного обмена

Ожирение

Витаминная недостаточность

25

Диагностические признаки злоупотребления алкоголем

• Определение в сыворотке крови гамма-

глутамилтранспептидазы (Гамма-ГТ)

• Определение среднего корпускулярного

объема эритроцитов (МС V )

• Определение в сыворотке крови аспартат-

аминотрансферазы (АСТ)

• Определение в сыворотке крови мочевой

кислоты

Клинические признаки хронического алкоголизма

Внешний вид:

* facies alcoholica - одутловатость или отечность лица, «нос пьяницы», инъекция сосудов глазных яблок и конъюнктивы, телеангиэктазии на лице и воротниковой зоне, тремор век и языка. Ожирение или истощение с мышечными атрофиями. Контрактура Дюпюитрена. Гигантский паротит. Гипергидроз кожи, особенно ладоней. Вторичная кожная порфирия.

Нервная система:

* Тремор рук. Снижение сухожильных рефлексов, особенно ахиллова. Снижение кожной чувствительности (полинейропатия). Амблиопия. Судорожные припадки. Приступы «белой горячки». Поведенческие реакции.

ПЕЧЕНЬ :

* Поля «сосудистых звездочек». Гинекомастия. Увеличение и уплотнение печени. Рецидивирующий отечно-асцитический синдром.

PANCREAS :

* Характерный абдоминальный синдром. Мальабсорбция. СД или нарушение толерантности к углеводам

ПОЧКИ : * Гематурия. Канальцевые нарушения.

Вирусы гепатитов

А, В , С , D , E, G, TT, SEN, NFV

… ?

Первым описал признаки гепатита Гиппократ в V веке до нашей эры

Вирусы гепатитов с парентеральным механизмом передачи

ДНК-содержащие вирусы

РНК-содержащие вирусы

Вирус гепатита С

Вирус гепатита В

Вирусы TT, SEN, NF

Вирус гепатита D

Вируc гепатита G

Пути передачи вирусов гепатитов В и С

ВЕРТИКАЛЬНЫЙ ПУТЬ

(25% и 5%)

ЗАРАЖЕНИЕ ПРИ

МЕДИЦИНСКИХ

ПРОЦЕДУРАХ (2-10%)

ПЕРЕДАЧА В БЫТУ (7% и 1%)

ЗАРАЖЕНИЕ ПРИ ПРИЕМЕ ПАВ (в/в)

ПОЛОВОЙ ПУТЬ (21% и 15%)

3-4%

НЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ (?)

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ (60% и 80%)

Пирсинг

Тату

Хронический вирусный гепатит

- синдром, характеризуемый постоянными и неустойчивыми болевыми сигналами печени

с гистологическими признаками воспаления и гепатоцеллюлярным некрозом.

Он определяется как хронический,

если клинические симптомы

наблюдаются в течение 6 месяцев или

более и вызывается, прежде всего,

вирусами гепатитов B, C и D

Морозов И.А., 2010

Клиническая картина хронических гепатитов

• Астеновегетативный синдром
• Диспепсический синдром
• Похудание
• Чувство тяжести, давления и ноющие боли в правом подреберье
• Лихорадка
• Желтуха, пигментация кожных покровов
• Телеангиэктазии, «печеночные ладони»
• Кожный зуд
• Гепатоспленомегалия

Холестатический синдром

Цитолитический синдром

• АЛТ
• АСТ
• ГГТ
• ЛДГ (ЛДГ-5)
• КФК

• Щелочная фосфатаза
• γ-глутамилтранспептидаза
• Билирубин
• Холестерин

Синдром белково-синтетической недостаточности

Мезенхимально-воспалительный синдром

• IgG
• IgM
• IgA
• Повышение титра специфических антител (например: ANA, AMA)
• Повышение СОЭ
• α 1 , α 2 , β, γ-глобулины

• Альбумины
• ПТИ
• Проконвертин
• Фибриноген

Критерии диагностики хронических заболеваний печени

Этиологический фактор

Степень активности

Стадия печеночного процесса

IWP. WCG – 1994

J.G .Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagele, et al. Hepat; 1994;14:1513-1520

Спектр внепеченочных проявлений

Этиология ХГ

• Вирусы
• Алкоголь
• Лекарства и токсины
• Аутоиммунные причины
• Нарушение жирового обмена (неалкогольный стеатогепатит)
• Нарушения обмена меди и железа (болезнь Вильсона, наследственный гемохроматоз)
• Нарушения оттока желчи (первичны билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, вторичные холестатические гепатиты)
• Болезни накопления (дефицит альфа-1 антитрипсина, болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика, болезнб Рандю-Ослера-Вебера и другие)

Формулировка диагноза

Хронический вирусный гепатит В

ВИРУС ГЕПАТИТА В ( HBV )

HBsAg

HB е Ag

Нуклеокапсид

Геном ДНК

ДНК

полимераза

Message: The hepatitis B virus (HBV) is a small enveloped DNA virus within the hepadnavirus family.

Information : HBV has the smallest genome of all known human viruses, just 3,200 base pairs. The HBV DNA molecule is circular and comprises 4 overlapping genes (the surface, core, polymerase and X genes).

References:

• Jilbert AR et al Hepatitis virus guides.
• 2. Lai CL, Locarnini S, ed. Int Med Press 2002:43-53.

Оболочка

HB с Ag

Профиль серологических маркеров HBV и их интерпретация

Интерпретация

HBs

Ag

Anti-

HBs

Ранняя фаза ОГВ (поздний инкубационный период)

anti -HBc

ОГВ на стадии первых проявлений заболевания

+

IgM

-

ОГВ (разгар заболевания)

+

H B e

Ag

IgG

Серологическое «окно» в фазе реконвалесценции

-

+

-

anti -

HBe

-

-

Реконвалесценция

-

-

HBV DNA

-

-

Хронический HBeAg- позитивный ГВ

+

-

-

Хронический HBeAg -негативный ГВ

-

+

+

+

+

+

-

-

+

-

+

Обострение ХГВ; реактивация хронической HBV -инфекции

+

+++

-

Иммунитет

после перенесенного ГВ

+

-

+

-

-

+++

-

+++

+

-

-

+

-

Иммунитет

после вакцинации

+/-

+

+

+

-

+

+

-

+

-

-

+

-

+++

-

+/-

+

+

-

+/-

++

-

+/-

-

++

-

-

-

Факторы, влияющие на исход заболевания при хроническом гепатите В

Вирусные факторы

Факторы хозяина

Генотип HBV

Факторы окружающей среды

Возраст

Титр HBV DNA (варьирует в зависимости от фазы)

Возраст при инфицировании

Афлатоксин

Статус HBeAg

Наличие прекоровой или ОКП мутации

Употребление алкоголя

Пол

Этничность

Вирусные ко-инфекции (ВИЧ, HCV, HDV)

Наличие pre-S1 мутаций

Ожирение

Семейный анамнез ГЦК

Нагрузка железом

Факторы хозяина и вируса, связанные с прогрессированием хронического гепатита В

Факторы

Хозяин

Неизменяемые

Вирус

Мужской пол

Пожилой возраст

Семейный анамнез ГЦК

Генетический полиморфизм хозяина

Изменяемые

Хронический HBeAgсеропозитивный гепатит Устойчивое повышение HBV DNA в сыворотке Устойчивое повышение АЛТ в сыворотке Генотипы C и D HBV

Избыточное употребление алкоголя

Ожирение/НАЖБП Лекарства (иммуносупрессивные / гепатотоксичные)

Воздействие афлатоксина

Ко-инфекция ВИЧ Ко-инфекция HCV и HDV

АЛТ, аланин аминотрансфераза; HBeAg, е антиген гепатита В; HBV, вирус гепатита В; ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома; HDV, вирус гепатита D; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени

Клинические формы HBV-инфекции

• острый самолимитирующийся ГВ (ОГВ)
• хронический гепатит В (ХГВ)
• «носительство» HBsAg в отсутствие выраженных симптомов гепатита ~

х ронический гепатит В низкой активности с нормальным уровнем трансаминаз

характеризующийся симптомами острого поражения печени и интоксикации (с желтухой или без нее) и отличающийся многообразием клинических проявлений и исходов заболевания;

характеризующийся длительным воспалительным поражением печени, которое может переходить в более тяжелое заболевание – цирроз и первичный рак печени, оставаться без изменений или регрессировать под влиянием лечения или спонтанно;

длительное персистирование поверхностного антигена ВГВ (HBsAg) в сыворотке крови пациентов при отсутствии клинически выраженного гепатита.

Обязательным условием постановки любого из упомянутых диагнозов является определение HBsAg в сыворотке крови пациентов.

Хронический гепатит дельта

ВИРУС ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА (HDV)

HBsAg

Малый антиген – для репликации; большой антиген – для построения вируса

36 нм; 1700 нт

Gudima S, He Y, Meier A, Chang J, et al. Assembly of hepatitis delta virus: particle characterization, including the ability to infect primary human hepatocytes.

J Virol. 2007 Apr; 81(7): 3608-17.

Диагностика HDV-инфекции

Сыворотка

anti-HDV IgG

anti-HDV IgM

anti-HBc IgM

HDAg

HDV RNA, генотип

Печень

HDV Ag

HDV RNA

Ко-инфекция 25-30%, ХГD 4-6%

Латентная или автономная

HDV-инфекция

Сыворотка : anti-HDV IgG+ / HBsAg-

Ткань: HDV RNA + / HDV Ag +

Суперинфекция 70-75%, ХГD 80-85%

Crowford J.M., 2005

Естественное течение

хронического гепатита D

5-10%

15%

70-80%

В течение 2 лет -

декомпенсация

печеночного

процесса

В течение

10-20 лет -

цирроз печени

Хронический

гепатит

Стабильное

течение

HBV DNA cutoff in HBeAg-Negative CHB

In HBeAg-negative chronic HBV infection, the clinical relevance of low HBV DNA remains unclear. In the study by Manesis et al, 196 HBeAg-negative patients (62 inactive carriers and 134 with CHB) had HBV DNA measured by PCR at baseline. A baseline serum HBV DNA cut-off of 30,000 copies/ml could correctly classify approximately 93% of HBeAg-negative CHB-infected patients, achieving better classification than baseline ALT, AST, and IgM anti-HBc. The HBV DNA cut-off of 30,000 copies/ml could classify a slightly higher percentage of patients than the recently proposed serum HBV DNA cut-off of 100,000 copies/ml, which could correctly classify 91% of HBeAg-negative CHB patients. The HBV DNA cut-off of 30,000 copies/ml also performed better than any other single measurement in the subgroup of HBeAg-negative patients with normal baseline ALT activity, achieving correct classification in 94.3% of the cases. From their analysis, the authors concluded that the cutoff level should be set at approximately 30,000 copies/ml.

Reference

Manesis EK, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, et al. Am J Gastroroenterol. 2003;98:2261–2267.

Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. Review. J. Hepatol. 2009; 50: 1043-1050 .

Хронический

вирусный гепатит С

Структура вируса гепатита С

Оболочка

Клеточная мембрана

gp70 (E2)

Core (p21)

gp31 (E1)

РНК

• Flaviviridae (Hepacivirus), 9600 нк, 30-60 нм
• 6 основных генотипов и 5 дополнительных
• Более 100 субтипов
• Квазивиды ВГС
• Рекомбинантные варианты ВГС (2k1b, 1а/1b)
• У трети больных ХГС определяется RNA GBV-C
• Т 1/2 - 3 час; синтез вирионов - 1,1 х 10 12 /сут

Наиболее частым рекомбинантным вариантом ВГС, циркулирующим в РФ, является 2k/1b (у которого область генома Core относится к генотипу 2k, а область неструктурных белков (NS) – к генотипу 1b). Данный вариант вируса в 2002 г. был идентифицирован как первый межгенотипный рекомбинантный вариант ВГС RF2k/1b, успешно распространяющийся в популяции, доля которого в РФ достигает 40 - 67% среди пациентов, у которых по данным стандартного генотипирования выявляется генотип 2 ВГС

ДИАГНОСТИКА ГЕПАТИТА С

• Определение анти-ВГС (скрининговый тест) в крови.
• • РНК ВГС определяется в сыворотке крови и плазме качественным (определяется ее наличие) и количественным (измеряется уровень виремии) методами. Специфичность используемых тестов достигает 98-99%. Большинство доступных сегодня диагностических тест- систем позволяют определять ВГС в количестве более 50 МЕ/мл.
• Определение генотипа и субтипа ВГС —от результата этого исследования зависят выбор противовирусных препаратов и продолжительность терапии.
• В подтверждающем тесте, как правило, проводится определение антител к индивидуальным белкам ВГС — core, NS3, NS4, NS5 методом ИФА или иммуноблоттинга.
• Определение генотипа пациента по совокупности аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов rs12979860 и rs8099917 в гене ИЛ-28В целесообразно проводить, если планируется ПВТ, в состав которой входят препараты интерферона альфа (ИФН-α) (двойная и тройная с использованием ингибиторов протеазы). Для пациентов с генотипом 1 ВГС данный тест служит надежным предиктором достижения УВО.

Кому показано обязательное обследование на анти-ВГС и РНК ВГС (A1)

• Донорам крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом взятии донорского материала).

• Детям в возрасте до 12 мес., рожденным от инфицированных ВГС матерей, в возрасте 2 и 6. мес (при отсутствии РНК ВГС в возрасте 2 и 12 мес.);

• Больным с иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты на гемодиализе, пациенты на лечении иммунодепрессантами и др.)

• Больным с заболеванием печени неясной этиологии (в процессе первичного клиниколабораторного обследования).

• Пациентам отделений гемодиализа, гематологии и трансплантации, пребывающие в медицинской организации более 1 месяца (через 30 дней после поступления и далее ежемесячно) • Контактным в очагах ОГС и ХГС.

Кому рекомендуется скрининговое обследование на гепатит С (А1)

• Беременным (в I и III триместрах беременности).

• Реципиентам крови и ее компонентов, органов и тканей (в течение 6 мес. после переливания компонентов крови).

• Персоналу медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год).

• Пациентам отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии

• Пациентам перед поступлением на плановые хирургические вмешательства

• Больным хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени

• Пациентам наркологических и кожно-венерологических диспансеров

• Опекаемым и персоналу учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых

• Контактным лицам в очагах ОГС и ХГС (не реже 1 раза в год; через 6 мес. после разобщения или выздоровления (смерти) больного ХГС).

• Лицам, относящимся к группам риска по заражению ВГС (при выявлении факторов риска): – потребителям инъекционных наркотиков и их половым партнерам; лицам, оказывающим услуги сексуального характера, и их половым партнерам; – мужчинам, практикующим секс с мужчинами; – лицам с большим количеством случайных половых партнеров.

• Лицам, находящимся в местах лишения свободы

Клиническая ситуация

Анти-ВГС

ОГС при указаниях на известный риск инфицирования в недавнем времени. ХГС (если РНК ВГС персистирует в сыворотке крови более 6 мес.)

+

ОГС в период клиренса РНК ВГС. Ложнопозитивные или ложнонегативные результаты исследования. Разрешение ОГС. Для подтверждения разрешения ОГС показано повторное исследование РНК ВГС через 6 мес. в течение 2 лет. Пациенты с ОГС либо ХГС в анамнезе, которым была проведена успешная ПВТ

РНК ВГС

+

Ранняя стадия ОГС (до синтеза анти-ВГС). ХГС у пациентов с иммуносупрессией. Ложноположительный результат на РНК ВГС (встречается редко). Во всех случаях рекомендуется повторное исследование анти-ВГС и РНК ВГС через 4–6 мес.)

+

-

-

Отсутствие у пациента инфекции вирусом гепатита С

+

-

-

Терапия

хронического гепатита С

Цель терапии — улучшение качества и продолжительности жизни пациентов с ХГС (профилактика осложнений ассоциированных с ВГС заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-некротическое поражение, фиброз, ЦП, декомпенсацию ЦП, ГЦК, манифестацию тяжелых внепеченочных проявлений и смерть), что может быть достигнуто только при эрадикации вируса, в клинической практике соответствующей устойчивому вирусологическому ответу (УВО).

УВО означает отсутствие РНК ВГС в крови через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) недели после окончания лечения при оценке с помощью чувствительных молекулярно-биологических методов с нижним пределом определения

Долгосрочные наблюдательные исследования показывают, что УВО соответствует излечению от ВГС- инфекции более чем в 99% случаев

План обследования пациента перед началом противовирусной терапии

История заболевания (для пациентов с опытом ПВТ — тщательный анализ ответа на нее)

Наследственность и вредные привычки (прием алкоголя в анамнезе) Физикальное исследование

Молекулярные и иммунохимические тесты:

• анти-ВГС;

• РНК ВГС (количественный тест) — исходный уровень;

• генотип / субтип ВГС;

• HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В); анти HBc

• анти-ВГД (антитела к вирусу гепатитаД) — исследуется в тех случаях, когда определяется HBsAg;

• анти-ВИЧ (антитела к вирусу иммунодефицита человека).

Генетические исследования пациента при инфицировании генотипом 1 ВГС: анализ варианта ИЛ-28В, в случае если планируются интерферон-содержащие схемы лечения

Схемы противовирусной терапии хронического гепатита С

Интерферон-содержащие:

Безинтерфероновые

Стандартный ИФНα +рибавирин (при отсутствии возможности использования других схем лечения и наличии благоприятных предикторов ответа)

Паритапревир/ритонавир+ +омбитасвир + дасабувир (генотип 1)

ПегИФНα + рибавирин (при генотипе не 1; при генотипе 1– при отсутствии возможности использования других схем лечения и наличии благоприятных предикторов ответа)

Софосбувир + симепревир +\- рибавирин (генотип 1)

ПегИФНα + рибавирин+ +симепревир (генотипы 1,4)

Даклатасвир+асунапревир (генотип 1b)

ПегИФНα + рибавирин + +нарлапревир (генотип 1)

Даклатасвир+софосбувир+\- +\-рибавирин (все генотипы)

ПегИФН- α + рибавирин + +софосбувир (все генотипы)

ПегИФН α + рибавирин+ +даклатасвир +асунапревир (генотип 1)

Предикторы благоприятного ответа на противовирусное лечение ХГС с использованием стандартных интерферонсодержащих схем

• Генотип вируса не 1, а в случае инфекции ВГС генотипа 1 — субтип не 1а.

• Вариант полиморфизма гена ИЛ-28 (генотип СС rs12979860) для больных с генотипом 1 ВГС.

• Вирусная нагрузка менее 400 000 МЕ/мл.

• Женский пол.

• Возраст моложе 40 лет.

• Европейская раса.

• Вес менее 75 кг.

• Отсутствие резистентности к инсулину.

• Повышенная активность аминотрансфераз.

• Отсутствие выраженного фиброза или ЦП по данным морфологического исследования печени.

Генотип 1 . ИФН-содержащая схема №1

ПегИФНα2а, ПегИФНα2b,ЦеПЭГ-ИФНα2b

РБВ

ПегИФНα2а — 180 мкг/нед,

ПегИФНα2b и ЦеПЭГ-ИФНα2b — из расчета 1,5 мкг/кг/нед Схема дозирования РБВ: у пациентов с генотипами 1, 4–6 РБВ назначают в дозе 15 мг на 1 кг массы тела больного ежедневно внутрь в 2 приема при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (например, инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т.п.).

Длительность курса -24-72 недели

Генотип 1. ИФН-содержащая схема №2.

Тройная терапия хронического гепатита С ПегИФНα, рибавирином и симепревиром (СИМ)

+ПегИФНα - (ПегИФНα2а — 180 мкг 1 р\нед.подкожно; ПегИФНα2b — 1,5 мкг на 1 кг массы тела - 1 р\нед.подкожно;

+ РБВ ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела

+ СИМ 150 мг в сутки (А1)

Рекомендуемая продолжительность лечения СИМ в комбинации с ПегИФНα и РБВ составляет 12 недель

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с ЦП, после завершения 12-недельного лечения СИМ, терапия ПегИФНα и РБВ должна быть продолжена в течение 12 нед (общая продолжительность терапии — 24 нед).

Генотип 1. ИФН-содержащая схема №3.

Тройная терапия хронического гепатита С ПегИФНα, рибавирином и нарлапревиром

ПегИФНα2 -1 раз в неделю,

РБВ - ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела

Нарлапревиром (200 мг 1 раз в сутки)

Ритоновир (100 мг 1 раз в сутки)

Нарлапревир - ингибитор NS3/4а-сериновой протеазы ВГС. НРВ применяется только в комбинации с препаратами ПегИФН и РБВ и только у пациентов с генотипом 1 ВГС без цирроза печени, как ранее нелеченных, так и имевших неудачный опыт при лечении двойной схемой (ПегИФН и РБВ).

ПегИФНα, РБВ и НРВ\ритонавир применяются в течение 12 недель, затем лечение продолжается с использованием ПегИФНα и РБВ в течение ещё 12 недель. Общая продолжительность лечения составляет 24 недели

Генотип 1. ИФН-содержащая схема №4.

Тройная терапия хронического гепатита С ПегИФНα, рибавирином и софосбувиром

ПегИФНα

РБВ

СОФ 400 мг1 раз в сутки ежедневно (А1)

ПегИФНα2а — 180 мкг 1 раз в неделю подкожно;

ПегИФНα2b — 1,5 мкг на 1 кг массы тела больного 1 раз в неделю подкожно; РБВ применяют в соответствии с массой тела (1000 или 1200 мг в сутки у пациента с массой тела

СОФ принимают ежедневно по 400 мг внутрь, не разжёвывая, 1 раз в сутки во время еды.

Средняя частота УВО составляла 89% (259/291), 92% (207/225) для субтипа 1а ВГС, и 82% (54/66) – для субтипа 1в ВГС.

Генотип 1. ИФН-содержащая схема №5.

Квадратерапия хронического гепатита С ПегИФНα, рибавирином, даклатасвиром и асунапревиром

ПегИФНα, вводимого 1 раз в неделю,

РБВ применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела

ДАК в дозе 60 мг в сутки 1 раз в сутки,

АСН в дозе 100 мг 2 раз в сутки ежедневно

Курс 24 недели

Генотип 1. Безинтерфероновая схема №1.

Терапия хронического гепатита С с использованием комбинированного препарата, содержащего омбитасвир, паритапревир/ритонавир и дасабувир.

1. омбитасвир 75 мг, паритапревир 12,5 мг и ритонавир 50 мг в одной таблетке (принимают по 2 таблетки в день однократно вместе с пищей)

2. дасабувир (250 мг) (принимается по 1 таблетке 2 раза в день) (А1) При генотипе 1b ВГС ОБВ, ПТВ/р и ДСВ (сокращенно - «3D», от англ. 3DAA) используются без рибавирина (независимо от того, есть или нет цирроз печени) в течение 12 недель

Варианты лечения пациентов ХГС, вызванного генотипом 2.

ИФН-содержащая схема №1. Двойная терапия хронического гепатита С с использованием ПегИФНα и рибавирина.

Схема дозирования ПегИФНα : ПегИФНα2а — 180 мкг/нед, ПегИФНα2b и ЦеПЭГ-ИФНα2b — из расчета 1,5 мкг/кг/нед + РБВ назначается в дозе 15 мг/кг массы/сутки при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (например, инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т.п.) или в фиксированной дозе 800 мг/сут.

Схема №2. Терапия хронического гепатита С ПегИФНα, рибавирином и софосбувиром.

ПегИФНα -1 р/нед + РБВ (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела 75 кг соответственно в сутки) и СОФ (софосбувир ) (400 мг) в течение 12 недель

Генотип 2. Безинтерфероновая схема №1

Терапия хронического гепатита С даклатасвиром в комбинации с софосбувиром

Пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, как ранее нелеченых, так и имевших неудачный опыт при лечении двойной схемой ( ПегИФНα + РБВ ), без ЦП можно лечить комбинацией ДАК (даклатасвир) (60 мг) и СОФ (софосбувир ) (400 мг) без РБВ (рибавирин )в течение 12 недель.

При наличии ЦП применяется ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 недель (В1).

Генотип 1. Безинтерфероновая схема №2.

Терапия хронического гепатита С даклатасвиром в комбинации с асунапревиром

Пациентам с генотипом 1b ВГС может назначаться терапия ДАК (даклатасвир) в комбинации с АСН (асунапревир)– как пациентам с компенсированным поражением печени (включая ЦП), не получавшим ранее лечение так и после неудачи двойной терапии ПегФН/РБВ (А1). Курс лечения составляет 24 недели.

Генотип 3. ИФН-содержащая схема №1.

Двойная терапия хронического гепатита С с использованием ПегИФНα и рибавирина - Курс лечения 12 нед

ПегИФНα: ПегИФНα2а — 180 мкг/нед, ПегИФНα2b и ЦеПЭГ-ИФНα2b —1,5 мкг/кг в нед.

РБВ назначается в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии или в фиксированной дозе 800 мг/сут. (при отсутствии неблагоприятных факторов)

ИФН-содержащая схема №2.

Терапия хронического гепатита С ПЕГ ИФН α, рибавирином и софосбувиром. Пациентов с ЦП и\или получавших лечение ранее, инфицированных генотипом 3 ВГС, можно лечить комбинацией ПегИФНα + РБВ (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела 75 кг соответственно в сутки) + СОФ (400 мг) в течение 12 нед (В1).

Безинтерфероновая схема №1

Д аклатасвир (60 мг) и С офосбувир (400 мг) -1 р\ день ежедневно -12 недель

Противопоказания к проведению ИФН-терапии

• Сопутствующие тяжелые заболевания (сердечно-сосудистые, легких, почек, неврологические, психические, сахарный диабет)
• Декомпенсированные циррозы печени (Child-Pugh B, C)
• Аутоиммунные нарушения (в т.ч. HCV-ассоциированный аутоиммунный гепатит)
• Наркомания, алкоголизм, ВИЧ
• Цитопения: лейкопения ( тромбоцитопения (
• Анемия (Hb
• Беременность

Наиболее частые побочные эффекты интерферона- α (%)

• Гриппоподобный синдром лихорадка (43), озноб (24), слабость, (54)

миалгии (42), артралгии (27)

головная боль (47)

• Симптомы со стороны ЖКТ снижение аппетита (21), тошнота (29)

• Изменения со стороны ЦНС нарушение концентрации и бессонница

(37), раздражительность (24), депрессия

(22)

• Кожа алопеция (28), дерматит (21)

Общие симптомы астенический синдром (54)

Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Шарабанов А.С. Гепатол. форум 2011; 4: 2-15

Основные побочные эффекты терапии рибавирином

• Анемия (гемолиз)
• Кашель
• Тератогенные и эмбриотоксические эффекты
• Диспепсические явления
• Гиперурикемия
• Нарушения функции щитовидной железы
• Аллергические реакции

Коррекция нежелательных эффектов ПВТ

Лабораторный контроль

Старт (0)-2-4-8-12-16-24-28-32-36-40-44-48---72----96 нед

При наличии цитопении – модификация доз интерферона и рибавирина

- Стимуляторы гемопоэза - Гемотрансфузии

Коррекция гипотиреоза (контроль 0-12-24-48-24 нед)

тироксин 25-50 мг/сут

Коррекция депрессии - ИОЗС, пароксетин, 20 мг/сут

Профилактика и лечение энцефалопатии

орнитин-аспартат 18 г/сут, лактулоза 30-90 мл/сут,

рифаксимин 1200 мг/сут

Терапия

хронического гепатита В

Фаза ХГВ определяеся на основании серологического и вирусологического профилей – каждый тип характеризуется определенным естественным течением, прогнозом и показаниями к лечению

1 Иммунотолерантный носитель:

- Лечение не показано.

- Решающее значение имеет соответствующее динамическое наблюдение.

-Измерение АЛТ каждые 3–6 месяцев.

2 Неактивный носитель:

• Лечение не показано.
• Решающее значение имеет соответствующее динамическое наблюдение.
• Оценка уровней АЛТ и HBV DNA каждые 3 месяца в течение года, затем каждые 6 месяцев.
• Если уровень сывороточной HBV DNA

3 Активный ХГВ:

HBeAg-позитивный ХГВ.

HBeAg-негативный ХГВ

2000 МЕ/мл Каждые 3–6 месяца АЛТ Каждые 6–12 месяца HBV DNA и HBeAg Биопсия, если возраст 40, повышенная АЛТ, Семейный анамнез ГЦК АЛТ 2 x ВГН HBV DNA 2000 МЕ/мл Активное воспаление? Биопсия печени как вариант Каждые 1–3 месяца АЛТ и HBV DNA Каждые 3 месяца HBeAg Да Нет Без лечения Нет Противовирусная терапия при необходимости Противовирусная терапия показана, если HBeAg остается позитивным 3–6 месяцев " width="640"

Ведение хронической HBeAg-положительной инфекции

HBeAg- позитивный

АЛТ 2000 МЕ/мл

АЛТ 1–2 × ВГН HBV DNA 2000 МЕ/мл

Каждые 3–6 месяца АЛТ Каждые 6–12 месяца HBV DNA и HBeAg

Биопсия, если возраст 40, повышенная АЛТ,

Семейный анамнез ГЦК

АЛТ 2 x ВГН HBV DNA 2000 МЕ/мл

Активное воспаление?

Биопсия печени как вариант

Каждые 1–3 месяца АЛТ и HBV DNA

Каждые 3 месяца HBeAg

Да

Нет

Без лечения

Нет

Противовирусная терапия при необходимости

Противовирусная терапия показана, если HBeAg остается позитивным 3–6 месяцев

2000 МЕ/мл Каждые 3 месяца АЛТ и HBV DNA × 3, затем, если АЛТ все еще АЛТ ≥ 2 × ВГН HBV DNA 2000 МЕ/мл Каждые 3 месяца АЛТ и HBV DNA Биопсия, если персистируют Лечение не требуется Каждые 3–6 месяца АЛТ и HBV DNA Антивирусная терапия, если АЛТ остается повышенной Биопсия печени как вариант Показано противовирусное лечение " width="640"

Ведение хронической HBeAg-негативной инфекции

HBeAg-негативный (всерийные исследования АЛТ и HBV DNA)

АЛТ

DNA

АЛТ 1–2 × ВГН

HBV DNA 2000 МЕ/мл

Каждые 3 месяца АЛТ и HBV DNA × 3, затем, если АЛТ все еще

АЛТ ≥ 2 × ВГН

HBV DNA 2000 МЕ/мл

Каждые 3 месяца АЛТ и HBV DNA

Биопсия, если персистируют

Лечение не требуется

Каждые 3–6 месяца АЛТ и HBV DNA

Антивирусная терапия, если АЛТ остается повышенной Биопсия печени как вариант

Показано противовирусное лечение

Рекомендации для лечения

• Лечение может проводиться традиционным интерфероном, пегинтерфероном альфа или аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.
• При печеночной недостаточности интерферонотерапия проводится не должна.
• Пациентам с противопоказаниями к интерферону, такими как декомпенсированный цирроз или аутоиммунное заболевание, рекомендуется лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.
• Длительность терапии интерфероном или пегинтерфероном составляет 1 год.
• Если к 12-й неделе HBsAg не снизился, в сочетании с уменьшением менее 2 log HBV DNA, интерферонотерапия должна быть прекращена, поскольку ответ уже маловероятен

Терапия

хронического гепатита D

I. Терапия хронического гепатита D

EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection.

Hepatol. 2012;57(1):167-85.

Рибавирин

Niro 2006, Garripoli 1994, Gunsar 2005

Ламивудин

Wolters 2000, Lau 1999, Niro 2005, Yurdaydin 2008

Фамцикловир

Yurdaydin 2002

Адефовир

Wedemeyer 2011

Энтекавир - Kabacam 2012

Не эффективны

ИФН-альфа 5-10 млн. МЕ три раза/нед. , 48 нед. – УВО -0-36%

Farci, 1994, 2004; Di Marco, 1996; Niro, 2005; Yurdaydin, 2008

Эффективность пегилированного интерферона в терапии дельта-инфекции

Авторы

Длительность курса терапии

(количество пациентов, n)

C. Castelnau, 2006

УВО, % (n)

48 нед. ПЭГ-ИФН α -2b (n=14)

G. Niro, 2006

A. Erhardt, 2006

43% (n=6)

72 нед. ПЭГ-ИФН α -2b (n=38)

– монотерапия (n=16)

– ПЭГ-ИФН + рибавирин в течение первых 48 нед. (n=22)

H. Wedemeyer, 2011

21% (n=8)

48 нед. ПЭГ-ИФН α -2b (n=12)

17% (n=2)

Рибавирин не оказал дополнительного эффекта

a) 48 нед. ПЭГ-ИФН α -2a

+ адефовир (n=31) или

b) ПЭГ-ИФН α -2a + плацебо (n=29) или

c) адефовир (n=30)

N. Ormeci, 2011

C. Karaca, 2013

a) 26%

b) 31%

c) 0%

96 нед. ПЭГ-ИФН α -2b (n=11) против 48 нед. (n=7)

Отсутствие преимущества при увеличении длительности курса терапии

96 нед. ПЭГ-ИФН α -2a (n=32)

HIDIT II

47% (n=15)

H. Wedemeyer H., 2014

Сарыг-хаа О.Н., 2014

96 нед. ПЭГ-ИФН α -2a + тенофовир (n=35)

96 нед. ПЭГ-ИФН α -2a + плацебо (n=35)

48-72 нед. ПЭГ-ИФН α -2a (n=10)

47% (предварит. результаты)

1% (Тыва)

Учитывая тяжелое течение хронической дельта-инфекции, очевидным является необходимость противовирусной терапии (ПВТ), основная цель которой - увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов. Однако эффективность интерферонотерапии в среднем не превышает 25-28%.

Хронический гепатит В + D

• Значительный риск развития цирроза и ГЦК в более короткий период
• В настоящее время не существует доказательной эффективной терапии
• Ламивудин не эффективен
• Обсуждаются вопросы использования других нуклеозидных аналогов, ингибиторов обратной транскриптазы и ПЕГ-ИФН
• ИФН назначается в высоких дозах (5-10 MIU), ежедневно, минимум на 2 года

Профилактика заключается в предупреждении инфицирования HBV.

В Вакцина против гепатита В

защищает против

гепатита D

Федеральный закон № 157-ФЗ (1998 г.)

«Об иммунопрофилактике инфекционных болезней человека»

Национальный календарь прививок (2002 г.)

Вакцины

Страна произ - води - тель

Год регис - трации

НПО «Комбиотех»

Штамм

РФ

Регевак-В

Количество серий, поступивших в ГИСК на контроль

1994

РФ

Эбербиовак

2007 г.

2005

ay, ad Saccharomyces cerevisiae Hansenula polymorpha

Эувакс В

Куба

ay Hansenula polymorpha

2

2008 г.

Энджерикс В

Южная Корея

1992

6

33

ad Pichia pastoris

Н-В- VaxII

1999

Бельгия

3

225

Шанвак

ad Saccharomyces cerevisiae

1994-2000

США

Биовак

2001

5

ad Saccharomyces cerevisiae

-

Индия

Индия

Серум Институт

2001

-

ad Saccharomyces cerevisiae

15

Индия

ad Pichia pastoris

-

2004

-

-

200

ad Hansenula polymorpha

2005

ad Hansenula polymorpha

-

-

-

106

34

Схемы вакцинации против гепатита В

• Стандартная схема вакцинации

0, 1, 6 мес.

• Быстрая схема вакцинации

0, 1, 2 и 6 (12) мес.

• Эстренная схема вакцинации

0, 7, 21 день и 12 мес.

10 мМЕ/мл