Sredstva,vlijajushhienan-kholinoreceptory

Н – холинергические средства

      Н-ХР , как Вы уже знаете, получили такое название, потому что их агонистом является алкалоид никотин. В сравнении с М-ХР они не менее широко распространены в организме и играют не менее (а скорее даже более) важную роль. Функциональное значение Н-ХР можно себе представить даже при перечислении их анатомических локализаций. Итак, Н-ХР расположены в :

• 1) во всех вегетативных ганглиях (как парасимпатически так и симпатических) нервов. Располагаются они на постсинаптической мембране ганглионарных синапсов (т.е. на постсинаптических нейронах)
• 2) на хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника , который является своеобразным гомологом вегетативного ганглия
• 3) в синокаротидной зоне , которая тоже является ганглиоподобной структурой
• 4) в ЦНС (в частности в нейрогипофизе)
• 5) на постсинаптической мембране мионевральных синапсов , с помощью которых соматические эфферентные нервы передают сигнал на скелетные мышцы (иными словами речь идет о расположении Н-ХР на концевых пластинках скелетных мышц)

В зависимости от анатомической локализации Н-ХР обладают разной чувствительностью к фармакологическим воздействиям. В связи с этим принято отдельно рассматривать Н-ХР вегетативных ганглиев и Н-ХР скелетных мышц. Подробнее об этом поговорим сегодня же, но чуть позже. А сейчас давайте проклассифицируем и перечислим используемые в медицинской практике Н-холинергические средства. 

• Средства, возбуждающие Н-ХР ( Н-холиномиметики )

III. Миорелаксанты ( курареподобные средства - название от стрельного яда соответствующего действия, открытого индейцами Южной Америки )

• цититон ( цитизин ),
• лобелина гидрохлорид

• Антидеполяризующего действия :

II.Средства блокирующие Н-ХР ( Н-холинолитики, Н-холиноблокаторы )

тубокурарина хлорид, панкурония

бромид, пипекурония бромид,

диплацин, мелликтин

• Деполяризующего действия:

• Ганглиоблокаторы:
• а) ганглиоблокаторы короткого действия (10-20 минут)

арфонад, гигроний

дитилин

• б) ганглиоблокаторы средней продолжительности действия (3 - 5 часов)

• Смешанного типа действия:

диоксоний

пентамин, бензогексоний

• в) ганглиоблокаторы длительного действия (более 8 часов)

пирилен

Н - холиномиметики       Стимуляция Н-ХР различных локализаций вызывает многочисленные и весьма значимые функциональные сдвиги на органном и тканевом уровнях. Давайте перечислим наиболее важные эффекты стимуляции Н-ХР в зависимости от их локализации:

• 1) Стимуляция Н-ХР парасимпатических ганглиев (эффект подобный действию М-холиномиметиков, мускариноподобный эффект - см. предыдущую лекцию)
• 2) Стимуляция Н-ХР симпатических ганглиев (увеличение импульсации симпатических нервов, усиленное высвобождение НА постганглионарными волокнами симпатических нервов - тахикардия, рост АД - подробнее о фармакофизиологии симпатических нервов мы поговорим на следующих лекциях)
• 3) Стимуляция Н-ХР хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников (эти клетки гомологи постганглионарного нейрона симпатических нервов только без аксона) - усиленный выброс адреналина (это еще одно отличие хромаффинных клеток надпочечника от постганглионарных симпатических нейронов, которые выделяют норадреналин) - выброс адреналина - тахикардия, рост АД
• 4) Стимуляция Н-ХР синокаротидной зоны (рефлекторная стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга - стимуляция дыхания и сердечно-сосудистой системы)
• 5) Стимуляция Н-ХР задней доли гипофиза (т.е. нейрогипофиза ) - усиление секреции аргинин-вазопрессина (т.е. антидиуретического гормона)
• 6) стимуляция церебральных Н-ХР - психомоторное возбуждение

      Важно подчеркнуть, что все вышеперечисленные виды действия Н-холиномиметиков развиваются на уровне синапсов за счет прямой стимуляции Н-ХР, только при относительно малых дозах этих ЛК. В больших дозах Н-холиномиметики угнетают синоптическую передачу (блокируют синапс). Из этого общего правила есть одно немаловажное исключение - относительно высокие дозы Н-холиномиметиков улучшают нейромышечную передачу на уровне скелетной мускулатуры. Однако в большинстве случаев (т.е. во всех остальных вышеперечисленных случаях) высокие дозы Н-холиномиметиков оказывают действие противоположное ожидаемому.       Наиболее востребованным в клинике эффектом Н-холиномиметиков является их способность стимулировать дыхание по рефлекторному механизму , за счет первичной стимуляции Н-ХР синокаротидной зоны.       С этой целью применяют Цититон (цитизин - алкалоид ракитника и термопсиса) - выпускается он в виде 0,15 % раствора в ампулах по 1 мл . Избирательно стимулирует Н-ХР синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника (на остальные Н-ХР практически не влияет). Используют цититон для стимуляции дыхания, в тех ситуациях когда рефлекторная возбудимость дыхательного центра сохранена (чаще всего при отравлении СО, иногда при ингаляционном отравлении раздражающими в-вами).       Лобелин - обладает аналогичным цититону, но несколько более слабым действием. Выпускается в виде 1 % раствора в ампулах по 1 мл . Применяется по тем же показаниям.       Вводя т эти ЛК в/в медленно . Эффект развивается кратковременный (длится 3-5) минут, сопутствующее увеличение АД может длится до 15-20 минут.

      Нужно сказать несколько слов о нежелательных побочных эффектах Н-холиномиметиков (они связаны с выделением надпочечниками адреналина) - это в первую очередь тахикардия и подъем АД . Н-холиномиметики противопоказаны при: гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, кровотечениях       Оба алкалоида используются для лечения пристрастия к никотину (помогают бросить курить). Цититон - в составе таблеток "Табекс", лобелин - в составе таблеток "Лобесил". В связи с этим важно подчеркнуть, что классический агонист Н-ХР - никотин вызывает пристрастие, составляющее основу такой вредной привычки как курение. При длительном курении развивается в основном психическая зависимость, однако есть сообщения и о развитии физической зависимости. 

Н - холинолитики       Мы уже обсудили, что принято рассматривать отдельно фармако-физиологические особенности Н-ХР вегетативных ганглиев и скелетных мышц. Это касается прежде всего Н-холинолитиков. Давайте начнем разбор с Н - холинолитиков ганглионарных синапсов ( ганглиоблокаторов , ГБ). В первую очередь необходимо остановится на молекулярно-клеточном и органно-тканевом уровнях действия ГБ. ГБ оказывают антидеполяризующее действие , т.е. препятствуют развитию потенциала действия на постсинаптической мембране за счет блокады постсинаптиических Н-ХР и рецептор-опосредованного (или прямого) угнетения Na-каналов, сопряженных с Н-ХР . Мы перечислим все Н-холинергические средства чуть позже, но уже сейчас следует подчеркнуть, что такие ГБ как гексоний и пирилен блокируют Na-каналы, сопряженные с ганглинарными Н-ХР, а не сами Н-ХР . Другие ГБ - например арфонад блокируют сами Н-ХР (так называемые распознающие участки ХР). В том и другом случае эффект один и тот же.

Действие ГБ на органы и системы :

• 1) блокада Н-ХР парасимпатических ганглиев - снижение импульсации постганглионарный парасимпатических нейронов - сниженное выделение АХ их синоптическими терминалями - недостаточная стимуляция М-ХР - атропиноподобное действие: снижение секреции экзокринных желез ЖКТ, снижение тонуса и сократимости гладкой мускулатуры внутренних органов, тахикардия
• 2) блокада Н-ХР симпатических ганглиев - снижение импульсации постганглионарных симпатических нейронов - снижение выделения НА их синоптическими терминалями - брадикардия, снижение ударного объема и минутного объема кровообращения, падение АД     
• 3) блокада Н-ХР мозгового слоя надпочечников - снижение секреции адреналина - брадикардия, снижение ударного объема и минутного объема кровообращения, падение АД
• 4) блокада Н-ХР синокаротидной зоны - подавление афферентной стимулирующей импульсации на сосудодвигательный и дыхательный центры продолговатого мозга - угнетение прессорных рефлексов и рефлекторной стимуляции дыхания - падение АД и

снижение ЧДД (вплоть до остановки дыхания)

• 5) блокада Н-ХР задней доли гипофиза - снижение секреции антидиуретического гормона

      Подавляющее большинство ганглиоблокаторов являются четвертичными аммониевыми солями, полярны и плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Исключение составляет пирилен (третичный амин) хорошо проникающий в ЦНС, что может привести к развитию нежелательных эффектов (тремор, скоропреходящие психические нарушения).

Показания к применению ганглиоблокаторов (состояния обусловленные излишней активацией вегетативной нервной системы):

• почечная, печеночная и кишечная колика
• бронхиальная астма
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
• облитерирующие заболевания периферических сосудов
• отек легких
• для стимуляции родовой деятельности на фоне повышенного АД
• в анестезиологии - предупреждение нежелательных рефлекторных влияний на сердечно-сосудистую систему при оперативных вмешательствах; для управляемой гипотонии с целью уменьшения кровопотери при оперативных вмешательствах на обильно кровоснабжаемых органах (молочная железа, щитовидная железа),  в нейрохирургической анестезиологии - для предотвращения отёка мозга.  Для этих целей применяются ГБ короткого действия - арфонад и гигроний

Нежелательные побочные эффекты ГБ :

• 1) атропиноподобное действие (см. предыдущую лекцию)
• 2) ортостатическая гипотензия (наиболее опасное - коллапс) - резкое падение АД при переходе из горизонтального в вертикальное положение. Для предупреждение ортостатической гипотензии больной должен оставаться в постели (лежа) на протяжении 2 - 2,5 часов после применения ГБ.
• 3) угнетение дыхания (часто фатальный исход)

Противопоказания к назначению ГБ:

• 1) глаукома
• 2) выраженная гипотония
• 3) тяжелый атеросклероз с недостаточностью коронарного и церебрального кровообращения
• 4) органические поражения сердца
• 5) тяжелые заболевания печени и почек

Блокаторы Н-холинорецепторов мионевральных синапсов (курареподобные средства(КС) или миорелаксанты периферического действия).

Вещества этой группы блокируют импульсы с двигательных нервов на скелетную мускулатуру. Действуют на уровне мионеврального синапса. Мы уже говорили о различном характере действия этих Н-холинолитиков. Расшифруем различия в механизмах их действий и опишем их действие:

а) антидеполяризующие КС ( блокируют Н-ХР концевых пластинок мышц, конкурентно блокируют связывание АХ с Н-ХР в мионевральном синапсе, за счет этого предотвращают открытие Na-каналов - мембрана не деполяризуется - потенциал действия не развивается - мышца расслабляется ). Расслабление мышц под действие КС происходит в определенном порядке: сначала расслабляются мышцы лица и шеи, позже мышцы  конечностей,  затем мышцы туловища, затем  межреберные  дыхательные  мышцы  и наконец - диафрагма. Важной характеристикой КС является так называемая "широта  миопаралитического действия" - т.е. диапазон между дозами в которых парализуются наиболее чувствительные мышцы и дозами в которых наступает паралич дыхательных  мышц с остановкой дыхания.  Применяемые Н-холинолитики из группы антидеполяризующих КС характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например: d-тубокурарин, панкуроний, пипекуроний ).

Показания:

• 1) для расслабления мышц при хирургических полостных операциях (операции с управляемым дыханием)
• 2) репозиция костных отломков при переломах, вправление вывихов
• 3) борьба с судорогами при столбняке

Препараты используемые в этих целях вводят только в/в , их действие длится 20-50 минут (длительное действие)

Мелликтин составляет исключение - его назначают внутрь и используют в неврологической практике при лечении спастических параличей и парезов .

Побочное действие:

• 1) остановка дыхания (сложно отделить от основного, это разделение подчас формально)
• 2) падение АД и бронхоспазм (т.к. d-тубокурарин обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью и кроме  того  вызывает  высвобождение гистамина из тучных клеток)
• 3) для панкурония (тахикардия из-за М-холинолитического действия и "вывода" сердца из-под контроля вагуса)

Strychnos, Chondodendron

Противопоказания к использованию антидеполяризующих КС:

• 1) миастения (патология связанная с аутоиммунным поражением Н-ХР скелетных мышц)
• 2) тяжелые поражения печени и почек
• 3) с осторожностью применяют в старческом возрасте

При передозировке антидеполяризующих КС применяют средства подавляющие ацетилхолинэстеразу (антихолинэстеразные средства) - накапливающийся при этом в мионевральном синапсе АХ проявляет конкурентный антагонизм к антидеполяризующему КС и восстанавливает подавленную нейромышечную передачу.

б) деполяризующие ( связываются с Н-ХР, стимулируют их, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц, что делает их нечувствительными (рефрактерными) к естественному медиатору (АХ).Такой характер действия  связан с тем,  что дитилин (сукцинилдихолин) схож с АХ (своего рода "сдвоенный АХ"). Действие деполяризующих КС ( дитилина ) начинается с мышечных подергиваний (фасцикуляций), затем наступает стойкое расслабление мышц длительность 5-10 минут (короткое действие). Действие заканчивается из-за расщепления дитилина псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой). В случае врожденного дефицита активности псевдохолинэстеразы возможно удлинннение действия до 6-8 часов (идиосинкразия встречается с частотой 1 на 250 человек - вызывает длительную остановку дыхания из-за расслабления дыхательной мускулатуры).

Показания к применению дитилина :

• 1) интубация трахеи
• 2) бронхоскопия
• 3) операции с управляемым дыханием
• 4) репозиция костных отломков при переломах, вправление вывихов

Нежелательные побочные эффекты:

• 1) мышечные боли из-за мышечных микротравм возникших при фасцикуляциях
• 2) нарушения сердечного ритма (из-за гиперкалиемии, обусловленной деполяризацией мышечных волокон)
• 3) повышение АД и внутриглазного давления

Противопоказания:

• 1) не используют у грудных детей
• 2) при беременности
• 3) при глаукоме

При передозировке дитилина применяют переливание крови (действующее начало псевдохолинэстераза перелитой крови). Фармакологические антагонисты дитилина еще не известны.

в) КС смешанного типа действия ( деполяризующего и недеполяризирующего ) - это диплацин (деполяризующие - неконкурентный препарат). Вначале диплацин вызывает кратковременную деполяризацию, которая затем сменяется недеполяризирующим блоком нейромышечной передачи.