Лекция № 21 «Лечение геморрагических диатезов».
1. Принципы лечения геморрагических диатезов.
2. Принципы гемостатической терапии.
Лечение геморрагических диатезов
Геморрагические диатезы - группа врожденных и приобретенных болезней и синдромов, ведущее клиническое проявление которых - патологическая кровоточивость.
Классификация. В соответствии с патогенетическим ведущим механизмом возникновения кровоточивости выделяют несколько групп заболеваний с общими механизмами формирования геморрагического синдрома.
• Заболевания, связанные с тромбоцитопатиями, - нарушениями тромбоцитарного звена системы свертывания крови.
— Тромбоцитопении - заболевания и синдромы, при которых возникает уменьшение количества тромбоцитов, циркулирующих в периферической крови, за счет их быстрого разрушения или подавления мегакариоцитарного ростка в костном мозге.
— Тромбоцитастении - заболевания, обусловленные врожденными дефектами или поражением функциональных свойств тромбоцитов иммунными и токсическими факторами.
• Коагулопатии, или гемофилии, - группа врожденных и приобретенных заболеваний, при которых возникают нарушения в системе плазменных факторов гемокоагуляции.
— При недостаточном содержании в крови факторов свертывания, участвующих в плазменном механизме гемокоагуляции.
— При недостаточной функциональной активности отдельных факторов свертывания плазменного механизма гемокоагуляции.
— При наличии в крови ингибиторов, содержащихся в плазме факторов свертывания крови (чаще всего это антитела к VIII фактору).
• Заболевания с высокой фибринолитической активностью
— При наследственно обусловленном недостаточном содержании в крови ингибитора плазмина или избыточном содержании тканевого активатора плазминогена.
— При передозировке тромболитических препаратов.
• Ангиопатии - нетравматические поражения сосудов различной природы.
— Врожденные аномалии структуры сосудистой стенки.
— Иммуновоспалительное или иммуноаллергическое поражение сосудистой стенки.
• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - заболевание аутоиммунной природы с кровоточивостью, обусловленной уменьшением содержания в периферической крови тромбоцитов вследствие их разрушения макрофагами при участии антитромбоцитарных аутоантител.
Симптоматическая тромбоцитопеническая пурпура, или синдром Верльгофа, - клинически сходная ситуация, когда при некоторых аутоиммунных заболеваниях (СКВ, РА и др.) возникают также и антитромбоцитарные аутоантитела, что приводит к тромбоцитопении с клиническими проявлениями в виде тромбоцитопенической пурпуры.
Этиология заболевания неизвестна. Не исключена вирусная инфекция в качестве этиологического фактора.
ЛЕЧЕНИЕ
ГК рекомендовано применять у больных с небольшой давностью заболевания. Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в сутки в 4 приема до нормализации уровня тромбоцитов с последующим постепенным снижением дозы препарата до его полной отмены.
Если начальная доза преднизолона не дает желаемого эффекта, ее можно увеличить в 2-4 раза и давать ее в течение недели с последующим постепенным уменьшением количества принимаемого препарата по обычной схеме.
При глубокой, угрожающей жизни тромбоцитопении можно применить схему пульс-терапии гигантскими дозами ГК. В течение 3 дней подряд ежедневно вводят внутривенно капельно в течение 30 мин по 1000 мг метилпреднизолона, а с 4-го дня переходят на прием преднизолона внутрь в дозе 1-1,5 мг/кг в сутки.
Спленэктомия рекомендована больным с длительностью заболевания более 1 года при наличии 2-3 обострений после курса лечения преднизолоном, а также при отсутствии эффекта терапии ГК. Спленэктомия дает положительный результат в 75-80% случаев; ее эффективность выше у больных, у которых нормализация уровня тромбоцитов наступала на фоне приема небольших доз преднизолона.
При неэффективности терапии ГК и спленэктомии применяют цитостатики:
• азатиоприн внутрь по 100-150 мг/сут в течение 1,5-2 мес;
• циклофосфамид (циклофосфан♠) внутрь по 200-400 мг/сут в течение 2-3 мес;
• винкристин 1-2 мг внутривенно 1 раз в 7 дней в течение 1-1,5 мес.
Больным показаны повторные (2-4) сеансы плазмафереза с заменой удаленной плазмы донорской СЗП.
По жизненным показаниям можно провести трансфузию тромбоцитов, тщательно подобранных по системе антигенов тканевой совместимости HLA. Следует избегать повторных вливаний донорских тромбоцитов, так как это усугубляет аутоиммунную тромбоцитопению.
Для увеличения продолжительности жизни собственных и введенных тромбоцитов назначают иммуноглобулин человека нормальный - сандоглобулин♠ по 0,5 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно капельно в течение 5 дней.
ПРОГНОЗ
Прогноз относительно благоприятный. У многих больных происходит самоизлечение. Смерть может наступить от тяжелой постгеморрагической анемии, кровоизлияния в мозг.
Гемофилии
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Гемофилии - наследуемые заболевания, обусловленные дефектами генов, обеспечивающих синтез плазматических факторов свертывания крови.
ЭТИОЛОГИЯ
Дефект синтеза VIII фактора крови (антигемофильного глобулина А) называют гемофилией А, дефект синтеза IX фактора - гемофилией В, дефект фактора XI - гемофилией С, дефект фактора XII - гемофилией D. Существуют также гемофилии, обусловленные генетическими дефектами синтеза и других факторов свертывания.
Гены VIII и IX факторов расположены в Х-хромосоме 23-й пары, поэтому гемофилией А и В болеют главным образом мужчины. Женщины заболевают лишь в том случае, если наследуют от обоих родителей две дефектные Х-хромосомы.
Гены, ответственные за возникновение гемофилий других типов, располагаются в соматических хромосомах, поэтому не имеют четко детерминированной половой структуры заболеваемости.
ЛЕЧЕНИЕ
Общая тактика лечения при кровотечении
• Режим постельный.
• Кровоточащие места слизистых оболочек обрабатывают гемостатической губкой с тромбином, а затем аминокапроновой кислотой.
• Заместительная терапия препаратами, содержащими VIII и IX факторы свертывания
— Свежезамороженная (антигемофильная) плазма внутривенно струйно из расчета 10 мл на 1 кг массы тела больного каждые 6 ч до купирования кровотечения. Это универсальный препарат, способный купировать кровотечение при любой форме гемофилии.
— Концентрат фактора VIII внутривенно струйно 30-50 ЕД/кг 1-2 раза в сутки. Применяют при гемофилии А.
— Рекомбинантный фактор VIII по схеме, аналогичной применению концентрата фактора VIII.
— Фактор свертывания крови VIII (криопреципитат♠) внутривенно струйно 10-50 ЕД/кг 1-2 раза в сутки до прекращения кровотечения. Применяют при гемофилии А.
— Протромбиновый комплекс внутривенно струйно 30-60 ЕД/кг. При расчете дозы учитывают, что 1 ЕД/кг препарата повышает содержание IX фактора в крови больного на 1%. Применяют при гемофилии В.
• Препараты, блокирующие фибринолиз
— Аминокапроновая кислота внутрь по 0,2 г каждые 4 ч в течение 5-7 дней или внутривенно капельно по 100 мл 5% раствора каждые 4-5 ч в течение 2-3 дней.
Тактика лечения острых гемартрозов
При гемофилии А внутривенно струйно вводят криопреципитат♠или концентрат фактора VIII из расчета 15-20 ЕД на 1 кг массы тела больного однократно. Затем переходят на поддерживающую терапию половинной дозой в течение 3-6 дней. При гемофилии В используют антигемофильную (свежезамороженную) плазму, протромбиновый комплекс.
Выполняют временную, на 3-5 дней, иммобилизацию пораженной конечности в физиологическом положении, обогревание сустава (компресс). Категорически нельзя использовать холод, который усиливает кровотечение и трансформирует острый гемартроз в хронический прогрессирующий артрит типа ревматоидного.
Ранняя аспирация излившейся в сустав крови при больших гемартрозах не только эффективно купирует болевой синдром, предотвращает дальнейшее свертывание крови в суставе и ослабляет деструктивный процесс в хряще, но и уменьшает угрозу возникновения и прогрессирования остеоартроза, синовиального гемосидероза.
Для купирования вторичного воспаления после аспирации крови целесообразно ввести в сустав 40-60 мг гидрокортизона или других растворимых ГК - метилпреднизолон (урбазон♠), триамцинолон (кеналог♠).
Для лечения вторичного РА назначают преднизолон 15-30 мг/сут курсами по 2-3 нед с постепенным снижением дозы.
Тактика лечения гематурии
Назначают строгий постельный режим. Количество выпиваемой жидкости увеличивают до 2,5-3 л в сутки. Если в течение 1-2 дней гематурия не проходит самостоятельно, вводят криопреципитат♠ или концентрат фактора VIII в дозе 15-20 ЕД/кг однократно, затем повторяют введение в следующие 2 дня. Внутривенно вводят 30-60 мг преднизолона. Аминокапроновую кислоту назначать не следует, поскольку она способствует учащению приступов почечной колики из-за образования сгустков крови в мочевыводящих путях.
Заместительная терапия может привести к ряду осложнений, к которым относят инфицирование вирусами гепатитов, ВИЧ, а также формирование иммунной ингибиторной формы гемофилии, при которой в крови больных появляются аутоантитела к плазменным факторам свертывания, чаще к VIII фактору. Это одна из ведущих причин недостаточной эффективности гемостатической терапии гемофилии. В таких случаях больным необходимо проводить плазмаферез с последующим введением больших доз концентратов факторов свертывания, а также преднизолона в дозе 4-6 мг/кг в сутки.
ПРОГНОЗ
Гемофилия - неизлечимое заболевание. Прогноз зависит от дисциплины больного, его желания оберегать себя от травм. Преждевременная смерть наступает от тяжелых кровотечений после травм и во время хирургических операций.
Геморрагический васкулит
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Геморрагический васкулит (аллергическая пурпура, болезнь Шенлейна-Геноха) - аллергическое иммунокомплексное заболевание, сопровождаемое отложением в стенках мелких сосудов IgA-содержащих иммунных комплексов с дальнейшим асептическим воспалением и дезорганизацией стенок артериол, капилляров, венул в сочетании с множественным тромбообразованием в мелких сосудах кожи и внутренних органов, артралгиями, поражением почек.
Заболевание развивается на фоне бактериальных и вирусных инфекций, при лекарственной, пищевой и других формах аллергии, после вакцинации, укусов насекомых. Наибольший риск возникновения геморрагического васкулита - у молодых мужчин с HLA Bw35.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение при геморрагическом васкулите различается в зависимости:
• от фазы болезни:
— дебют;
— рецидив;
— период ремиссии;
• от клинической формы:
— простая (кожная);
— смешанная;
— с поражением почек;
• от степени тяжести клинических проявлений:
— легкая (удовлетворительное самочувствие, необильные высыпания, возможны боли в суставах);
— среднетяжелая (множественные высыпания, боли в суставах или артрит, периодические боли в животе, следы крови или белка в моче);
— тяжелая (сливные высыпания, элементы некроза, рецидивирующие ангионевротические отеки, упорные боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение, кровь в моче, нефротический синдром, ОПН);
• от характера течения болезни:
— острое (до 2 мес);
— затяжное (до 6 мес);
— хроническое (рецидивирующее или развитие нефрита Шенлейна-Геноха ).
Немедикаментозное лечение
В острый период больным геморрагическим васкулитом необходим постельный режим для улучшения кровообращения (на 7-10 дней) до момента исчезновения сыпи и боли с последующим постепенным его расширением. Нарушение постельного режима часто приводит к усилению или повторным высыпаниям.
Гипоаллергенная диета с исключением облигатных аллергенов (шоколад, кофе, какао, цирусовые - лимоны, апельсины, грейпфрут, мандарины; куриное мясо, чипсы, газированные цветные напитки, орешки, сухарики соленые, все красные овощи и фрукты) показана всем больным в острый период. При выраженных болях в животе назначают стол № 1 (противоязвенный). При нефротическом варианте гломерулонефрита используют бессолевую диету с ограничением белка.
Медикаментозное лечение
Дозу антикоагулянтов подбирают индивидуально, ориентируясь на положительную клиническую динамику симптомов (стабилизация кожных высыпаний, исчезновение болей в животе, уменьшение степени выделения крови с мочой), а также на лабораторные параметры (удлинение времени свертывания крови или активированного времени рекальцификации в 2-3 раза по сравнению с исходным, переход положительных паракоагуляционных тестов в отрицательные). При отсутствии должного клинического и лабораторного эффекта дозу увеличивают по 50-100 ЕД/кг в сутки.
Используют подкожное введение гепарина♠в клетчатку живота 3-4 раза в сутки или внутривенное:
• при среднетяжелом течении геморрагического васкулита курс лечения обычно длится до 25-30 дней;
• при тяжелом до стойкого купирования клинических синдромов необходимо 45-60 дней гепаринотерапии;
• при развившемся нефрите Шенлейна-Геноха курс лечения гепарином♠ удлиняют (не менее 4-6 нед).
Отмену препаратов осуществляют постепенно по 100 ЕД/кг в сутки каждые 1-3 дня. Более эффективны препараты НМГ - надропарин кальция (фраксипарин♠), далтепарин натрия (фрагмин♠). Они не вызывают агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Возможно применение гепариноидов (сулодексид, гепариноидданапороид℘).
Антиагреганты используют при всех формах заболевания. Применяют ацетилсалициловую кислоту (0,075 г 1 раз в сутки внутрь утром), тиклопидин (0,2 г 3 раза в сутки внутрь), дипиридамол (0,075 г 2-3 раза в сутки), клопидогрел. При тяжелом течении для усиления антиагрегационного эффекта назначают два препарата одновременно. Длительность лечения зависит от клинической формы и степени тяжести:
• 2-3 мес - при легком течении;
• 4-6 мес - при среднетяжелом течении;
• до 12 мес - при тяжелом рецидивирующем течении и нефрите Шенлейна-Геноха;
• при хроническом течении проводят лечение повторными курсами в течение 3-6 мес.
В целях подавления избыточной тромбоцитарной агрегации и тромбозов мелких сосудов возможно применение ингибиторов тромбоксансинтетазы и тромбоксановых рецепторов (ридогрел℘), блокаторов тромбиновых рецепторов (ванипрост℘), антагонистов рецепторов IIb/IIIa (эптифибатид (интегрилин♠), абсиксимаб, тирофибан℘). Препараты принимают в течение 3-4 нед, а при возникновении нефрита - до 6 мес.
Высокий эффект дает введение препарата сульфонового ряда - дапсона в дозе 50-100 мг 2 раза в сутки в сочетании с пентоксифиллином (трентал♠) по 0,4 г внутрь 3 раза в сутки в день циклами по 5-6 дней и перерывом между циклами 1 день до устранения симптомов васкулита. Для устранения зуда кожи можно использовать антигистаминные препараты - клемастин (тавегил♠) (по 0,001 г внутрь 2 раза в сутки утром и вечером), хлоропирамин (супрастин♠ по 0,025 г внутрь 3 раза в сутки).
При появлении признаков ДВС-синдрома с дефицитом антитромбина III необходимо капельно, а в тяжелых случаях - струйно вводить СЗП (400-1200 мл) или кибернин℘ - препарат антитромбина III.
В острый период показаны повторные сеансы плазмафереза для устранения из крови избытка иммунных комплексов.
При выраженном воспалении с высокой лихорадкой, мучительными артралгиями дополнительно назначают НПВС: диклофенак по 0,025 г внутрь 3 раза в сутки, индометацин по 0,025 г внутрь 3 раза в сутки, пироксикампо 0,01 г внутрь 1-2 раза в сутки.
ГК применяют при тяжелом течении заболевания. Лечение ГК необходимо проводить на фоне антикоагулянтно-антиагрегантной терапии. При среднетяжелом и легком течении их использование не оправдано. При простой и смешанной формах без поражения почек доза преднизолона составляет 0,7-1,5 мг/кг в сутки коротким курсом (7-20 дней). При развитии нефрита Шенлейна-Геноха преднизолон назначают по 2 мг/кг в сутки на протяжении 1-2 мес с последующим снижением по 2,5-5,0 мг 1 раз в 5-7 дней до полной отмены.
Для эффективного лечения быстропрогрессирующей нефротической или смешанной форм гломерулонефрита применяют пульс-терапию ГК (метилпреднизолон 1000 мг парентерально 1 раз в сутки 3 дня подряд) и цитостатиками в сочетании с ИАПФ (каптоприл по 0,0125 г внутрь 4 раза в сутки или лизиноприл по 2,5-5 мг 2 раза в сутки).
Цитостатики целесообразны при тяжелых формах с поражением почек при отсутствии положительной динамики лечения ГК, а также при наличии тяжелого кожного синдрома с участками омертвения кожи на фоне высокой иммунологической активности. Для приема используют азатиоприн 2 мг/кг в сутки, циклофосфамид(циклофосфан♠, 1000 мг 1 раз в сутки однократно вместе со вторым введением 1000 мг метил-преднизолона) длительностью до 4-6 мес. Лечение проводят под контролем состава периферической крови: при уменьшении количества лейкоцитов цитостатики отменяют.
Возможны отрицательные влияния ГК у больных геморрагическим васкулитом: повышение свертываемости крови, ингибиция фибринолиза, ухудшение микроциркуляции, усугубление ДВС-синдрома. Именно поэтому применение гормонов всегда должно быть обоснованным и сочетаться с достаточными дозами гепарина♠ и антиагрегантов.
Применяют активаторы фибринолиза - никотиновую кислоту и ее производные ксантинола никотинат, теоникол℘, компламин♠). Дозу ЛС подбирают с учетом индивидуальной чувствительности, обычно она составляет 0,3-0,6 г/сут.
Обратите внимание!
Трансфузионную терапию проводят у пациентов с тяжелым течением геморрагического васкулита на протяжении 5-15 дней в острый период заболевания, когда максимально выражены клинические проявления. В состав трансфузионной терапии входят:
• низкомолекулярные плазмозаменяющие растворы (декстран (реополиглюкин♠, реоглюман♠, реомакродекс♠)) из расчета 10-20 мл/ кг в сутки;
• глюкозо-новокаиновая смесь (5% раствор декстрозы (глюкозы♠) и 0,25% раствор прокаина (новокаин♠) в соотношении 2:1 или 3:1) в количестве 10 мл на 1 кг массы тела, но не более 100 мл;
• спазмолитики - аминофиллин (эуфиллин♠ 5 мг/кг в сутки), дротаверин (но-шпа♠ 2 мл 2% раствора) в 150-250 мл изотонического раствора хлорида натрия;
• ингибиторы протеолитических ферментов (апротинин (контрикал♠ 20000-40000 ЕД/кг в сутки, трасилол♠50000-100000 ЕД/сут)).
Введение препаратов осуществляют капельно со скоростью 10- 15 капель в минуту.
Плазмаферез направлен на удаление из циркуляции токсинов, бактерий, воспалительных субстанций, антител, иммунных комплексов, криоглобулинов и показан при тяжелом течении геморрагического васкулита, непрерывном или волнообразном рецидивировании симптомов. Плазмаферез способствует нормализации свойств крови, снимает спазм сосудов, улучшает микроциркуляцию, повышает функциональную активность иммунокомпетентных клеток, повышает чувствительность больных к препаратам.
Для предотвращения тромбирования применяют гепарин♠ из расчета 100-300 ЕД/кг. В качестве замещающих растворов используют низкомолекулярные декстраны, растворы альбумина♠, декстрозы (глюкоза♠), изотонический раствор натрия хлорида.
В настоящее время для лечения также используют методы экстракорпоральной гемокоррекции (в частности, экстракорпоральную иммунофармакотерапию). Этот метод позволяет более избирательно и эффективно воздействовать на иммунную систему, поскольку иммуномодулирующие препараты не вводят в организм больного, а используют для обработки выделенных из крови пациента лейкоцитов, возвращая обработанные лейкоциты обратно в кровоток. Этот способ более целенаправленно и безопасно для организма в целом исправляет нарушения иммунитета. Результат применения экстракорпоральной гемокоррекции в сочетании с другими методами лечения геморрагического васкулита - торможение аутоиммунного воспаления, улучшение микроциркуляции, предупреждение тяжелого поражения сосудов внутренних органов, повышение чувствительности к ЛС, а следовательно, снижение их доз, и в итоге - выздоровление или длительная ремиссия заболевания.
Энтеросорбенты необходимы больным с отягощенным аллергологическим анамнезом, при наличии болей в животе, в случаях, когда пищевые агенты стали провоцирующим фактором заболевания. Энтеросорбенты связывают в просвете кишечника токсины и биологически активные вещества, тем самым препятствуя их проникновению в системный кровоток. С этой целью назначают лигнин гидролизный (полифепан♠), смекту♠, энтеросорб℘, активированный уголь 3-4 раза в сутки на протяжении 5-10 дней.
Мембраностабилизаторы назначают повторными курсами при поражении почек или рецидивирующем течении кожного синдрома. Препараты этой группы способствуют уменьшению проницаемости сосудистой стенки, улучшают трофические процессы, обладают иммуномодулирующим действием. Наиболее широко используют ретинол, витамин Е, рутозид (рутин♠), димефосфон♠ в течение 1 мес.
Антибиотики показаны только при наличии острых или обострении хронических очагов инфекции. Наиболее часто сопутствуют бактериальные инфекции верхних дыхательных путей, что с учетом чувствительности микрофлоры определяет использование антибиотиков пенициллинового ряда (ампициллин, ампиокс♠, феноксиметилпенициллин) и макролидов (эритромицин, азитромицин (сумамед♠), рокситромицин (рулид♠)). В большинстве случаев достаточно одного курса антибактериальной терапии; при необходимости лечение может быть продолжено до 3-4 нед с последовательной сменой препаратов.
Широко применяют иммуномодуляторы. Наряду с традиционно применяемыми препаратами - бендазолом (дибазол♠), левамизолом - в настоящее время используют иммунал♠ (10-20 капель 3 раза в сутки 8 нед), тонзилгон Н♠ (15 капель 3 раза в сутки 6 нед).
НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ
Антигистаминные препараты обычно не назначают, так как их применение не дает никакого эффекта, а в ряде случаев приводит к усилению проявлений заболевания. Также неэффективны препараты, укрепляющие сосудистую стенку (аскорутин♠, аскорбиновая кислота, кальция хлорид).
ИСХОД
Исход в целом благоприятный. Выздоровление после дебюта отмечают более чем у половины больных. Возможно длительно рецидивирующее течение заболевания, при этом частота рецидивов колеблется от однократных за несколько лет до ежемесячных.
Следует помнить, что больным с геморрагическим васкулитом могут оказаться противопоказанными многие ЛС. Это относится к антибиотикам, сульфаниламидам, комплексам витаминов, аминокапроновой кислоте и другим ингибиторам фибринолиза, препаратам кальция. Перенесшим геморрагический васкулит лицам противопоказаны прививки и пробы с бактериальными антигенами.
ПРОГНОЗ
Прогноз при геморрагическом васкулите в целом благоприятный. При рецидивирующем течении заболевания возможно формирование иммунокомплексного гломерунефрита, от прогрессирования которого будет зависеть дальнейший прогноз для жизни больного.
10 332
4 154 
