Лекция "Генетика человека"

Лекция 23. Генетика человека. Генетика популяций

Методы изучения генетики человека

Каждый крупный этап развития генетики был связан с использованием определенных объектов для генетических исследований. Теория гена и основные закономерности наследования признаков были установлены на опытах с горохом, для обоснования хромосомной теории наследственности использовалась мушка дрозофила, для становления молекулярной генетики — вирусы и бактерии. В настоящее время главным объектом генетических исследований становится человек.

Для генетических исследований человек является очень неудобным объектом, так как у человека: большое количество хромосом, невозможно экспериментальное скрещивание, поздно наступает половая зрелость, малое число потомков в каждой семье, невозможно у

Рис 1.1Условные обозначения, принятые при составлении родословных:

1 — мужчина; 2 — женщина; 3 — пол не выяснен; 4 — обладатель изучаемого признака; 5 — гетерозиготный носитель изучаемого рецессивного гена; 6 — брак; 7 — брак мужчины с двумя женщинами; 8 — родственный брак; 9 — родители, дети и порядок их рождения; 10 — разнояйцевые близнецы; 11 — однояйцевые близнецы.

равнивание условий жизни для потомства.

Однако, несмотря на эти трудности, генетика человека достаточно хорошо изучена. Это оказалось возможным благодаря использованию разнообразных методов исследования.

Генеалогический метод. Использование этого метода возможно лишь в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений (рис. 1). После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака.

Б

Рис. 2. Родословная по полидактилии (аутосомно-доминантное наследование).

Рис. 3 Доминантный признак — способность свертывать язык в трубочку (1) и его рецессивный аллель — отсутствие этой способности (2).

лагодаря генеалогическому методу, было установлено, что у человека наблюдаются все типы наследования признаков, известные для других организмов, и определены типы наследования некоторых конкретных признаков. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев) (рис.2), возможность свертывать язык в трубочку (рис. 3), брахидактилия (короткопалось, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные.

Целый ряд признаков наследуется сцепленно с полом: Х-сцепленное наследование — гемофилия, дальтонизм; У-сцепленное — гипертрихоз (повышенного оволосения ушной раковины), перепонки между пальцами. Имеется ряд генов, локализованных в гомологичных участках Х- и У-хромосомы, например общая цветовая слепота.

Установлением типа наследования признаков значение метода не ограничивается. Использование генеалогического метода показало, что при родственном браке, по сравнению с неродственным, значительно возрастает вероятность появления уродств, мертворождений, ранней смертности в потомстве. В родственных браках рецессивные гены чаще переходят в гомозиготное состояние, в результате развиваются те или иные аномалии. Ярким примером этого является наследование гемофилии в царских домах Европы.

• Таблица 1

• Признаки менделевских типов наследования 

Тип наследования	Особенности заболевания у лиц разного пола	Особенности передачи в родословной
Аутосомно-доминантный	Мужчины и женщины болеют в равной пропорции	«Вертикальный» тип пере­дачи – больные во многих поколениях родословной (практически в каждом поколении). Передача от лица любого пола лицу любого пола.
Аутосомно-рецессивный	Мужчины и женщины болеют в равной пропорции	«Горизонтальный» тип передачи – больные в одном поколении. Имеются "пропуски" поколений (т.е. поколения не имеющие больных потомков). Имеют место кровнородственные браки.
Х-сцепленный доминантный	Болеют мужчины и женщины с преобладанием женщин. Женщины поражены в меньшей степени, чем мужчины. В случае летальных для мальчиков болезней поражены только девочки, наблюдаются спонтанные аборты в семье	Пораженные мужчины могут передавать заболевание своим дочерям, но не сыновьям. Передача от мужчины к мужчине исключает Х-сцепленный тип наследования
Х-сцепленный рецессивный	Как правило, больны мужчины	«Диагональный» тип передачи: мужчины не могут передавать заболевание своим сыновьям. Возможна передача только внуку от деда через его дочь, которая является непораженной облигатной носительницей
Сцепленный с Y- хромосомой	Болеют только мужчины	Пораженные мужчины могут передавать заболевание только своим сыновьям

Клинический метод

Клинический метод основан на тщательном осмотре пациента, включает синдромологический подход и выявление малых и больших аномалий развития

Синдромальный подход в генетике понимается в двух разных смыслах. Первый связан с известным каждому врачу понятием "синдром" как совокупность симптомов, объединенных общим патологическим процессом. Второй является, как правило, авторским описанием клинического проявления наследственного заболевания и указывает на нарушение в структуре генома. Оба подхода не противоречат друг другу, а скорее дополняют и используются совместно .

Первый подход позволяет установить характер патогенетических изменений в организме и помогает в диагностике (например: синдром аутистических проявлений, синдром гепатомегалии, синдром нарушения роста). Второй подход дает определение заболеванию и является диагнозом (синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Слая, синдром Нунан) 

В данном контексте все наследственные заболевания имеют характерные синдромологические проявления, которые помогают заподозрить наследственный характер патологии, а также служат дифференциально-диагностическими критериями в структуре наследственных заболеваний

Наследственная патология имеет характерные клинические проявления: семейный характер заболевания; хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение; специфические симптомы наследственных болезней; множественные патологические изменения органов и систем; плейотропное действие гена (множестенное действие гена); врождённый характер заболевания (понятия врожденное и наследственное заболевание не однозначны); «резистентность» к наиболее распространённым методам терапии. Эти признаки позволяют заподозрить наследственный характер заболевания и далее использовать синдромологическую диагностику. В клинической генетике часто выделяют такие синдромы как синдром костных дизморфий, нарушение роста, интеллектуальные нарушения, нарушения слуха и зрения, эндокринопатии, кардиомиопатии и др. 

Аномалии развития, как большие, так и малые, практически всегда (в 90-95% случаев) указывают на наследственный характер патологии и позволяют поставить диагноз. Идентификация больших аномалий развития фактически и определяет диагноз. Малые аномалии развития (МАР)  или в старой терминологии "стигмы дизэмбриогенеза" указывают, что при внутриутробном развитии имело место негативное влияние внешних или внутренних (генетических) факторов. В норме таких МАР может быть не более 5-7, но в большем количестве они указывают на значимое нарушение развитие организма и служат специфическими диагностическими признаками наследственной патологии 

Близнецовый метод. Близнецами называют одновременно родившихся детей. Они бывают монозиготными (однояйцевыми) и дизиготными (разнояйцевыми) (рис. 4).

Монозиготные близнецы р

Рис. 4. Образование монозиготных (1) и дизиготных (2) близнецов.

В гаметах и зиготах условно обозначены только половые хромосомы, а также хромосомы, несущие ген темных волос (черные) и ген светлых волос (белые).

азвиваются из одной зиготы, которая на стадии дробления разделилась на две (или более) частей. Поэтому такие близнецы генетически идентичны и всегда одного пола. Монозиготные близнецы характеризуются большой степенью сходства (конкордантностью) по многим признакам.

Дизиготные близнецы развиваются из одновременно овулировавших и оплодотворенных разными сперматозоидами яйцеклеток.

Поэтому они наследственно различны и могут быть как одного, так и или разного пола. В отличие от монозиготных, дизиготные близнецы часто характеризуются дискордантностью — несходством по многим признакам. Данные о конкордантности близнецов по некоторым признакам приведены в таблице.

Конкордантность некоторых признаков человека

Признаки	Конкордантность, %
	Монозиготные близнецы	Дизиготные близнецы
Нормальные
Группа крови (АВ0) Цвет глаз Цвет волос	100 99,5 97	46 28 23

Признаки	Конкордантность, %
	Монозиготные близнецы	Дизиготные близнецы
Патологические
Косолапость "Заячья губа" Бронхиальная астма Корь Туберкулез Эпилепсия Шизофрения	32 33 19 98 37 67 70	3 5 4,8 94 15 3 13

Как видно из таблицы, степень коркондантности монозиготных близнецов по всем приведенным признакам значительно выше, чем у дизиготных, однако она не является абсолютной. Как правило, дискордантность однояйцевых близнецов возникает в результате нарушений внутриутробного развития одного из них или под влиянием внешней среды, если она была разной.

Благодаря близнецовому методу, была выяснена наследственная предрасположенность человека к ряду заболеваний: шизофрении, умственной отсталости, эпилепсии, сахарного диабета и других. Наблюдения за однояйцевыми близнецами дают материал для выяснения роли наследственности и среды в развитии признаков. Причем под внешней средой понимают не только физические факторы среды, но и социальные условия.

Цитогенетический метод основан на изучении хромосом человека в норме и при патологии. В норме кариотип человека включает 46 хромосом — 22 пары аутосом и две половые хромосомы. Использование данного метода позволило выявить группу болезней, связанных либо с изменением числа хромосом, либо с изменениями их структуры. Такие болезни получили название хромосомных. К их числу относятся: синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, трисомия Х, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса и другие.

Больные с синдромом Клайнфельтера (47, ХХУ) всегда мужчины. Они характеризуются недоразвитием половых желез, дегенерацией семенных канальцев, часто умственной отсталостью, высоким ростом (за счет непропорционально длинных ног).

Синдром Шерешевского-Тернера (45, Х0) наблюдается у женщин. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии половых желез, аменорее (отсутствии менструаций), бесплодии. Женщины с синдромом Шерешевского-Тернера имеют малый рост, тело диспропорционально — более развита верхняя часть тела, плечи широкие, таз узкий — нижние конечности укорочены, шея короткая со складками, "монголоидный" разрез глаз и ряд других признаков.

Синдром Дауна — одна из самых часто встречающихся хромосомных болезней. Она развивается в результате трисомии по 21 хромосоме (47, 21,21,21). Болезнь легко диагностируется, так как имеет ряд характерных признаков: укороченные конечности, маленький череп, плоское, широкое переносье, узкие глазные щели с косым разрезом, наличие складки верхнего века, психическая отсталость. Часто наблюдаются и нарушения строения внутренних органов.

Хромосомные болезни возникают и в результате изменения самих хромосом. Так, делеция 5-й хромосомы приводит к развитию синдрома "крик кошки". У детей с этим синдромом нарушается строение гортани, и они в раннем детстве имеют своеобразный "мяукающий" тембр голоса. Кроме того, наблюдается отсталость психомоторного развития и слабоумие. Делеция 21 хромосомы приводит к возникновению одной из форм белокровия.

Чаще всего хромосомные болезни являются результатом мутаций, произошедших в половых клетках одного из родителей.

Биохимический метод позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные изменением генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов. Наследственные болезни обмена веществ подразделяются на болезни углеводного обмена (сахарный диабет), обмена аминокислот, липидов, минералов и др.

Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

Генетика человека — одна из наиболее интенсивно развивающихся отраслей науки. Она является теоретической основой медицины, раскрывает биологические основы наследственных заболеваний. Знание генетической природы заболеваний позволяет вовремя поставить точный диагноз и осуществить нужное лечение.