Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетика  – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция), биотранспорт (связывание с сывороточными белками), распределение по органам и тканям, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма.

(греч. Pharmakon - лекарство kinēo - движение)

Фармакокинетические процессы:

• ВСАСЫВАНИЕ
• РАСПРЕДЕЛЕНИЕ (депонирование)
• МЕТАБОЛИЗМ (биотрансформация)
• ЭЛИМИНАЦИЯ (экскреция)

ВСАСЫВАНИЕ

Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток.

При оральном приеме всасывание ряда веществ кислого характера происходит частично из желудка. Однако большинство ЛС всасывается в тонком кишке. Этому благоприятствует значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки и ее интенсивное кровоснабжение.

В кишечнике — это один слой эпителия, при всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев.

Различают следующие виды транспорта через эпителий:

• пассивную диффузию
• фильтрацию
• активный транспорт
• пиноцитоз

1. Пассивная диффузия происходит через мембрану клеток по градиенту концентрации лекарственных средств. Легко всасываются липофильные (гл.о.неполярные) в-ва. Чем выше липофильность, тем легче проникают через мембрану.

2. Фильтрация через поры мембран - пассивный транспорт, осуществляемый за счёт разности давлений. Таким образом, происходит движение воды , некоторых ионов и мелких гидрофильных молекул.

3. Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации с затратой энергии и при участии транспортной системы мембран. Характеризуется избирательностью к опред соединениям , возможностью конкуренции двух в-в за один транспортный механизм. Обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорган ионов, сахаров, аминокислот).

4. Пиноцитоз – инвагинация клеточной мембраны с последующем образованием вакуоли, которая заполнена жидкостью с захваченными молекулами в-в. Далее она мигрирует к пр/положной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое выводится наружу.Таким образом, транспортируются отдельные белки.

Факторы влияющие на всасывание :

• лекарственная форма препарата;
• степени растворимости в жирах или в воде;
• дозы или концентрации;
• интенсивности кровоснабжения органов и тканей
• путь введения

При пероральном приеме основные факторы:

• растворимость,
• лекарственная форма,
• pHжелудка и кишечника,
• активность ферментов желудочно-кишечного тракта,
• перистальтика желудочно-кишечного тракта,
• прием пищи,
• мальабсорбция,
• дисбактериоз.

В кишечнике основной механизм всасывания пассивная диффузия. Незначительную роль играет акт транспорт. Фильтрация через поры практически не имеет значения.

Системное действие препарата наступает после попадания в кровоток, откуда оно поступает в разные органы и ткани.

Биодоступность – количество неизменного вещества, кот достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ.

Существенное влияние на распределение оказывают биологические БАРЬЕРЫ:

• капиллярную стенку
• гематоэнцефалический
• гематоофтальмический
• Плацентарный
• Другие (тимогематический, гематотестикулярный и пр…)

Через стенку капилляров, имеющей характер пористой мембраны, большинство ЛС проходит легко (за искл. Белков плазмы и их комплексов). Гидрофильные соединения проходят через поры и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток практически не диффундируют (внутрь клетки только при участии транспортных систем).

Липофильные в-ва хорошо проникают через эндотелий капилляров и мембраны клеток.

Наибольшая концентрация ЛС- в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови.

Спустя 6 — 10 мин лекарства перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань.

При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.

Проницаемость зависит от воспалительных процессов, целостности тканей.

ТРАНСПОРТ молекул БАС в организме

Большинство введенных лекарств или БАС в крови будет связываться белками. Лишь часть введенной дозы будет в активной, не связанной форме. Именно она будет оказывать свой непосредственный фармакологический эффект.

Основные транспортные системы крови:

• Неспецифические (основной транспортер - сывороточный альбумин, эритроциты).
• Специфические (основной транспортер - глобулины крови (например, железо – трансферрин, триглицериды и холестерин – липопроетеины), в основном специфически связываются гормоны, витамины, ряд ионов металлов).

ДЕПОНИРОВАНИЕ

• Связь с белками плазмы связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции. В инструкциях к ЛС всегда отражают связь с белками.
• Депонирование в жировой ткани (липидорастворимые препараты)

МЕТАБОЛИЗМ (биотрансформация) - Один из центральных этапов фармакокинетики и основной путь детоксикации (обезвреживания) ЛС в организме, , где принимают участие: печень, почки, легкие, кожа, плацента.

Метаболическая трансформация

Большинство ЛС подтвергаются в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогидрофильные неионизированные соединения. Из липофильных исключения составляют средства для ингаляционного наркоза.

При метаб трансформации и конъюгации в-ва переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это способствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма.

При патологии печени, продолжительность действия ряда веществ увеличивается. Известны ингибиторы микросомальных и немикросомальных ферментов (левомицетин, бутадион и тд) , также есть соеденения, которые повышают скорость синтеза микросомальных ферментов (фенобарбитал).

Иногда хим превращения могут приводить к повышению активности образующихся соединений, повышению токсичности, изменению характера д-я, превращению одного активного соединения в другое.

Факторы, влияющие на биотрансформацию :

• Активность ферментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20 — 80% активности у взрослых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами полностью развивается только к концу первого года жизни ребенка.
• У пожилых метаболическая трансформация лекарственных средств замедляется.
• У женщин выше, чем у мужчин, активность цитохрома Р-450 печени, поэтому быстрее происходит элиминация ряда субстратов этого изофермента.
• При беременности биотрансформация ряда ЛС замедляется, так как гормоны прогестерон ингибируют цитохром Р-450
• При голодании окисление ЛС тормозится , так как возникает дефицит цитохрома Р-450
• Ненасыщенные жирные кислоты, витамины А, В1, С и E стимулируют биотрансформацию.
• Нарушение биотрансформации возникает при патологии печени.
• Возможны индивидуальные колебания биотрансформаци и, обусловленные генетическим и различиями активности ферментов.
• Скорость биотрансформации неодинакова в различных в этнических группах населения.

Элиминация

Элиминация (лат. eliminatum —удалять) — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции. В результате элиминации вещество теряет активность (метаболизируется) и выводится из организма.

Основные пути выведения предствлены в табл.

ЛС, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.

Выведение в-в в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции.

Липофильные неполярные соединения хорошо проникают через биологические мембраны.

Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев.

В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований имеет рН мочи (при щелочной реакции повыш выведение кислых соединений, при кислой – оснований).

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины и тд) в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся , а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и тд.

Фармакодинамика . Это раздел  фармакологии , изучающий механизмы действия, фармакологические, терапевтические и побочные эффекты ЛВ. 

От греч pharmacon – лекарство, dynamis – сила

Типы действия ЛС

Виды действия ЛС

Механизмы действия ЛС

Для ЛВ характерны специфические типы фармакологического действия: Обратимое, Необратимое, Возбуждающее, Угнетающее

При поступлении ЛВ в организм между ними и чувствительными структурами организма возникают межмолекулярные хим связи нескольких типов. От прочности данной связи зависит продолжительность фармакологического действия ЛВ.

Если ЛВ связываются с мишенью при помощи ионных, водородных или гидрофобных сил, их действие будет непродолжительным и обратимым. (например, нитроглицерин – несколько мин, анальгин – несколько часов).

Если при помощи ковалентных по обменному или донорно-акцепторному механизмам, то действие будет необратимым и выражается в глубоких структурных нарушениях и гибели клеток . (например, соли тяжелых Ме, бактерицидных химиотерапевтических средств, ляпис).

Возбуждающее и угнетающее действие – результат взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов, при кот происходит стимуляция или блокирование различных систем организма. (возбужд – кофеин, бисакодил и тд, угнет – капотен, нитразепам и тд).

В зависимости от свойств и природы происхождения ЛС могут проявляться различные Виды   фармакологического действия :

• Главное - основное действие ЛП в клинической практике
• Побочное – может быть положительным или отрицательным (все д-я кроме основного)

• Резорбтивное (resorbtio – всасывание) – развивается после всасывания в кровь и распределения по всему организму
• Местное - развивается при непосредственном контакте с тканями организма

• Рефлекторное  - проявляется на некотором расстоянии от места их первоначального контакта с тканями с участием всех звеньев рефлекторной дуги (нашатырный спирт)
• Прямое – оказывают препараты, непосредственно воздействующие на рецепторы (адреналин, пропранолол)
• Косвенное – возникает как следствие влияния ЛВ на «мишени», опосредованно формирующие конкретный фармакологический эффект (резерпин, прозерин)

• Избирательное - обусловлено их сродством к рецептору или органу и зависит от химической структуры БАВ. (сердечные гликозиды, окситоцин)
• Преимущественное – заключается в том, что один и тот же препарат влияет на различные рецепторы, но более выраженный фармакологический эффект воздействует на опред рецептор (изадрин)

• Центральное - направлено на ЦНС (психостимуляторы, транквилизаторы)
• Периферическое – развивается при воздействии ЛС непосредственно на печень, почки, сердце, сосуды, органы дыхания или эфферентные нервы, иннервирующие внутренние органы и скелетную мускулатуру.

Механизм действия.

Это характер его взаимодействия с составными частями клетки и внеклеточных образований, обуславливающий специфический для данного вещества фармакологический эффект. В качестве мишеней для ЛС служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Медиаторы - специфические вещества, обеспечивающие проведение нервных импульсов в синапсе. Содержат специфический остаток , который обладает высоким сродством к рецептору (аффинитет).

Каждый медиатор имеет специфический рецептор – встроенный внутрь клеточной мембраны чувствительный белок, который реагирует, взаимодействует только с определенным медиатором или веществами, схожими с ними по структуре.

Передача информации от наружной поверхности мембраны к внутренней осуществляется путем контакта (связывания) ЛВ с одними из 4 основных белковых рецепторов:

1 . Цитозольные рецепторы для веществ, которые хорошо проникают через клеточные мембраны. Взаимодействие с такими рецепторами их естественных лигандов (например, стероидных гормонов), или ЛВ позволяет образующимся комплексам лиганд‒рецептор проникать в ядро, где они взаимодействуют с геномом, что вызывает изменение экспрессии генов и, в конечном итоге, приводит к возникновению того или иного эффекта в целом организме.

2. Рецепторы, локализованные на мембранных ионных каналах (например, Н-холинорецептор, ГАМК‒рецептор). Их активация вызывает изменение ионной проницаемости, что в случае усиления входа в клетки катионов, приводит к деполяризации клеточных мембран, а при повышении входа анионов или выхода катионов, сопровождается гиперполяризацией мембран

3. Рецепторы, локализованные на ферментах, связанных с мембранами (интегральные рецепторы). Примером таких рецепторов может служить рецептор для инсулина. Взаимодействие инсулина с рецепторной субъединицей снаружи клеточной мембраны приводит к активации каталитической субъединицы рецептора, обращенной внутрь клетки.

4. Рецепторы, связанные с G‒белками В отличие от интегральных рецепторов, адресная субъединица (с которой собственно связывается лиганд) и каталитическая (эффекторная), представлены различными молекулами, сопряжение между которыми осуществляют специальные гуанилатсодержащие белки (G‒белки).

Активация рецепторной субъединицы может вызывать, в зависимости от типа сопрягающего G‒белка, или повышение, или понижение активности эффекторной каталитической субъединицы рецептора, обеспечивающей образование «вторичных» мессенджеров ‒ молекул, с участием которых, сигнал, поступивший к клетке извне, трансформируется в ответную реакцию внутри клетки.

Лекарственные вещества могут взаимодействовать с рецепторами как агонисты, антагонисты или парциальные агонисты.

Агонисты – это вещества, которые, связываясь с рецепторами, их активируют, что приводит к развитию физиологического ответа, характерного для данного типа рецепторов (например, морфин по отношению к опиоидным рецепторам). Считают, что их внутренняя активность равна единице (вызывают полный ответ)

Антагонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами, но их активации не вызывают (внутренняя активность равна нулю). Таким образом они блокируют действие их агонистов и вследствие этого возникновение физиологического ответа, характерного для данного типа рецепторов (например, налоксон для опиоидных рецепторов).

Антагонизм моет быть конкурентным и неконкурентным.

В первом случае ЛВ и естественный медиатор конкурирует за связь с рецептором. ЛВ должно обладать достаточным аффинитетом и находиться в высокой концентрации в области контакта.

Неконкурентный тип возникает, если молекула ЛВ не вступает в прямое взаимодействие с тем же участком рецептора, что и медиатор, а связывается с ним на совершенно другом участке, изменяя при этом пространственную конфигурацию рецептора (например, бензодиазепины).

Агонисты-антагонисты – это вещества, которые одновременно могут взаимодействовать не с одним, а с несколькими типами рецепторов, при этом одни из них активируют, а другие блокируют (например, пентазоцин является агонистом κ и δ и антагонистом μ – опиоидных рецепторов). Полагают что причиной такого взаимодействия лекарств с рецепторами может быть их не очень высокая аффинность.

Инверсные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста. Т.е. внутренняя активность инверсных агонистов меньше нуля (-1,0). Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами. Антагонист предупреждает эффект агониста, блокируя рецептор, инверсный агонист – вызывает при взаимодействии с рецептором зеркально противоположный эффект. Примером инверсных агонистов могут служить β-карболины. Диазепам является агонистом бензодиазепиновых рецепторов и вызывает развитие седативного, снотворного, противосудорожного эффектов. Ф

Парциальные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают их активацию, однако это не приводит к формированию ответа такой силы как полные агонисты, то есть их внутренняя активность меньше единицы (например, налорфин для опиоидных рецепторов). При их комбинированном применении с полными агонистами начинают вытеснять агонист из связи с рецептором и занимать его место. Поскольку внутренняя активность парциального агониста ниже – эффект снижается (со 100% ) до более низкой величины (≈30-60%).

в настоящее время важной мишенью для действия ЛВ является генетический аппарат клетки. С помощью генной инженерии получены препараты группы интерферонов, интерлейкины и другие цитокины). Например, реаферон, деринат .

Одинаково проявляющиеся фармакологические эффекты ЛС могут реализоваться с помощью одних и тех же или разных механизмом действия. ЛС с одинаковым ф/логич эффектом объединяют в одну фармакологическую группу. (например, антигипертензивные).

Факторы влияющие на действие ЛС можно разделить на 3 группы (свойства ЛВ; факторы, связанные с организмом; факторы внешней среды).

Свойства ЛВ:

• Структура ЛВ (чем больше структура молекул обеспечивает контакт с рецепторами, тем активнее ЛВ)
• Физико-химические и физические свойства ( степень диссоциации, растворимость в липидах и воде)
• ЛФ
• Способ введения
• Доза (сила, продолжительность действия, возникновение токсических эффектов, широта терапевтического действия)

Факторы, связанные с организмом больного:

• Индивидуальные особенности
• Возраст больного
• Пол (г.о. беременные и кормящие)
• Масса тела
• Патологические процессы (например, заболевания печени – снижение активности метаболических ферментов, заболевания почек – снижение выведения)
• Биологические ритмы ( хронофармакология, максимальная концентрация гормонов надпочечников утром и тогда же повышена чувствительность тканей, следовательно применение этих препаратов утром повышает эффективность и уменьшает опасность осложнений).

Факторы, внешней среды:

• Социальные условия, вызывающие психоэмоциональные напряжение (Стресс может усилить действие ЛС на ЦНС, после сильного шума усиливается действие снотворных и нейролептиков)
• Облучение приводит к изменению действия многих ЛС
• Некоторые препараты оказывают фотосенсибилизирующее действие

Повторное применение ЛС.

Действие многих ЛС при повторном применении не изменяется. Однако повторное назначение некоторых ЛС может привести к усилению, ослаблению или извращению фармакологических эффектов.

Возможны следующие явления : кумуляция, привыкание, лекарственная зависимость.

Кумуляция (лат. cumulatio – увеличение, скопление) – процесс накопления ЛВ, когда при повторном введении оно начинает действовать сильнее.

Привыкание - уменьшение фармакологического действия ЛС при их повторном введении.

Привыкание, развивающееся медленно, в течение нескольких дней или недель – толерантность (лат. Tolerantia – терпение)

Привыкание, развивающееся быстро в течение нескольких часов или одних суток – тахафилаксия (греч tachys – быстрый, philaxis – защита). Развивается реже.