В составе 110 избранных лучших пилотов Америки Вирджил Гриссом был приглашён для участия в программе «Меркурий» — первой американской программе пилотируемых космических полётов.
Вирджил Гриссом был назначен пилотом корабля «Меркурий-Редстоун-4» («Либерти Белл 7» «Колокол свободы 7», Liberty Bell 7). Колокол в названии корабля связан с его формой, которая напоминала колокол.
Гриссом и «Либерти Белл 7»
Свой суборбитальный полёт на корабле «Меркурий-Редстоун-4» (ракета-носитель — «Редстоун» (Redstone)) Вирджил Гриссом совершил 21 июля1961 года. Во время полёта, когда наступила невесомость, Гриссом наблюдал в кабине корабля летающие болты и инструменты, которые были оставлены забывчивыми техниками. Торможение и спуск в атмосферу сопровождались перегрузками в 10g. «Либерти Белл 7» приводнился в Атлантическом океане.
После приводнения корабль «Меркурий-Редстоун-4» был зацеплен спасательным вертолётом. После того как корабль был бы приподнят из воды, Гриссом должен был включить пиропатроны, которые открывали выходной люк. Однако пиропатроны сработали раньше времени, и люк открылся, когда корабль был ещё в воде. Кабина корабля быстро наполнилась водой и стала слишком тяжелой для вертолёта. Пришлось обрубить трос, на котором висел корабль. Корабль «Меркурий-Редстоун-4» затонул. Вирджил Гриссом успел выбраться из корабля и был поднят на борт подоспевшего второго спасательного вертолёта, который доставил астронавта на авианосец.
В 1999 году корабль «Меркурий-Редстоун-4» был найден и поднят со дна Атлантики. Поисками корабля занимался Курт Ньюпорт (Curt Newport). Это была очень дорогая и уникальная операция. Корабль был поднят с глубины 6000 метров. Это было почти невероятно — найти такой маленький корабль на такой большой глубине.
После суборбитального полета на «Меркурий-Редстоун-4» Вирджил Гриссом начал подготовку к космическим полётам на новом американском корабле по программе «Джемини». В первый экипаж, для первого пилотируемого полёта двухместного космического корабля «Джемини-3» были назначены Алан Шепард (командир экипажа) и Томас Стаффорд (пилот). Гриссом был назначен дублёром Шепарда. Однако когда Шепард заболел, Гриссом был назначен командиром основного экипажа, а пилотом — Джон Янг.
Вирджил Гриссом назвал корабль «Джемини-3» — «Молли Браун». Это имя было взято из популярного в то время мюзикла, шедшего на Бродвее, «Непотопляемая Молли Браун» (The Unsinkable Molly Brown). Таким образом Гриссом пытался перебороть психологическую травму, полученную им после того, как затонул его первый корабль «Либерти Белл 7».
23 марта1965 года корабль «Джемини-3» с двумя астронавтами на борту был выведен на околоземную орбиту ракетой-носителем «Титан II». Это был первый пилотируемый полёт по программе «Джемини». Основным заданием астронавтов было: испытание самого корабля и его систем управления.
«Джемини-3» совершил три оборота вокруг Земли и успешно приводнился в Атлантическом океане. Продолжительность полёта составила 4 часа 52 минуты и 31 секунды.
Из-за ошибок при расчёте сопротивления воздуха при торможении в атмосфере корабль приводнился в 84 км от расчётной точки. Только через 30 минут спасательный вертолёт приблизился к приводнившемуся «Джемини-3». За это время астронавтов так укачало на океанских волнах, что они ощутили приступы морской болезни.
Вирджил Гриссом вместе с Джоном Янгом были дублёрами экипажа «Джемини-6A».
Программа «Аполлон»
Экипаж «Аполлона-1» Эдвард Уайт, Гас Гриссом и Роджер Чаффи
Гриссом продолжил свою карьеру астронавта и включился в подготовку к космическим полётам по программе «Аполлон», которая предусматривала высадку на Луну. Экипаж в полном составе - Вирджил Гриссом, Эдвард Уайт и Роджер Чаффи, погиб 27 января1967 года в пожаре при проведении тренировок за месяц до назначенного старта. Если бы не эта трагедия, Гриссом стал бы первым в мире человеком, третий раз летавшим в космос. Но эти лавры получил в следующем году Уолтер Ширра.
Вирджил Гриссом был похоронен на Арлингтонском кладбище. За свою жизнь Гриссом имел 4600 часов налёта на различных самолётах, в том числе 3500 часов на реактивных самолётах.